《Nature》单胺类神经递质对大脑结构不为人知的作用机制

　　

西奈山和纪念斯隆凯特琳癌症中心之间的合作努力，揭示了单胺类神经递质（如血清素、多巴胺和组胺）如何通过这些单胺类神经递质与组蛋白（我们细胞的核心DNA包装蛋白）的化学结合，帮助调节大脑生理和行为。

通过揭示这些组蛋白修饰如何影响大脑，研究小组已经确定了一种控制昼夜基因表达和行为节律的新机制。该团队的研究结果发表在1月8日星期三的《自然》杂志[https://doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3]]上，最终可能指导针对昼夜节律紊乱的疾病（如失眠、抑郁、双相情感障碍和神经退行性疾病）的靶向治疗的发展。

“我们的研究结果强调，大脑的内部时钟受到化学单胺类神经递质以一种以前未被认识到的方式的影响，例如单胺类可以直接修改组蛋白，而组蛋白反过来又调节大脑昼夜节律基因表达模式、神经可塑性和睡眠或清醒活动。”首席作者Ian Maze博士说，他是霍华德休斯医学研究所研究员，西奈山伊坎医学院神经科学和药理学教授，西奈山神经表观基因组工程中心主任。

“这一突破性的机制首次揭示了刺激大脑中神经递质信号传导（反之亦然）的昼夜节律事件如何通过直接改变DNA结构对神经元施加动态影响，”Yael David博士补充道，他是一位化学生物学家，领导着纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yael David实验室，也是该研究的共同主要作者。“我们致力于更全面地了解这些机制，以便这项工作最终有助于开发治疗昼夜节律相关疾病和其他脑部疾病的治疗策略。”

迷宫实验室过去的研究发现，血清素和多巴胺除了作为神经递质（在神经细胞之间传递信号的化学信使，控制着许多重要的身体功能）的作用外，还可以附着在组蛋白上，特别是H3。这些蛋白直接调节大脑中的基因表达程序，这些程序有助于复杂的生物过程和行为（包括神经发育、药物复发易感性和应激易感性），并在受到干扰时导致疾病。实验室进一步了解到，负责用血清素和多巴胺修饰组蛋白的酶是转谷氨酰胺酶2 （TG2）。

在他们的最新研究中，来自纳什家族神经科学系、西奈山弗里德曼脑研究所和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员使用了一种高度跨学科的方法来破译TG2的生化机制。研究小组发现，TG2作为细胞内单胺类神经递质的调节剂，不仅能将单胺类神经递质添加到组蛋白H3上，还能在H3上擦除和交换一种单胺类神经递质，不同的单胺通过独立的机制控制基因表达模式。

“这个想法源于对TG2及其辅助因子形成的化学中间体的简单观察，揭示了一种新的动态，”该研究的第一作者Qingfei Zheng博士说，他曾是David实验室的博士后，现在是普渡大学的一名教员。

Maze博士解释说：“这些发现是同类研究中的第一个，这意味着大脑的多个区域可以容纳异质性的单胺，它们可能会在外部刺激下迅速交换组蛋白上的单胺，从而直接调节基因表达程序。”

“这种独特的机制表明，额外的组蛋白单胺修饰可能是动态调节的，可能在控制大脑中的复杂事件中发挥作用，”David博士补充说。

基于这种新的作用机制，研究小组推测细胞内单胺浓度的波动可能导致它们被TG2选择性利用，从而引发新的组蛋白修饰。事实上，研究人员发现组胺化（指TG2与代谢性供体组胺的反应）是组蛋白的一种新的修饰，并表明它与相关的H3 - 5 -羟色胺化过程一起，在调节小鼠大脑的昼夜节律和昼夜行为中起着关键作用。

“组胺化还表明，我们的大脑如何控制睡眠/觉醒周期是一种新的神经传递独立机制，而睡眠/觉醒周期在许多疾病中都被打乱了，”Maze博士说。

考虑到组胺在其他生物过程和疾病状态中发挥的关键作用，包括免疫系统调节和癌症，研究人员现在对进一步探索如何控制TG2依赖性组蛋白单胺化感兴趣。

“通过阐明TG2调节机制，我们可能能够对单胺能失调疾病，包括抑郁症、精神分裂症和帕金森病，获得有价值的见解。我们的工作真正代表了一项基础研究，有望导致更先进的人类研究，具有重要的治疗意义，”Maze博士总结道。