我院张铁军课题组在MASLD全疾病谱中脂蛋白(a)特征研究领域取得进展

　　

近期，我院张铁军教授课题组联合哈佛大学医学院Christos S. Mantzoros教授团队，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)全疾病谱中脂蛋白(a) (Lp(a))特征的研究方面取得进展。研究成果以“Lipoprotein (a) in the Full Spectrum of MASLD: Evidence from Histologically and Genetically Characterized Cohorts”为题在国际肝脏疾病权威期刊《Clinical Gastroenterology & Hepatology》在线发表。

MASLD是一种与代谢紊乱相关的脂肪性肝病，其疾病谱涵盖从单纯性肝脂肪变性到代谢相关脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化及肝癌。Lp(a)在肝脏合成，其水平主要受遗传因素影响，在肝脏疾病中具有多重作用，现有的研究显示Lp(a)水平与MASLD关系不明，严重影响了MASLD疾病的管理。为此，张铁军课题组展开一项人群流行病学研究以全面解析Lp(a)与MASLD之间的关系。研究分为两阶段设计：第一阶段为多中心的横断面研究，通过收集临床的肝脏活检样本，评估MASLD的组织学特征及其严重程度。分析不同组织学特征及严重程度的MASLD患者中Lp(a)的特征及两者间的关联。第二阶段基于纵向队列资料分析Lp(a)水平与MASLD、肝硬化和肝癌间的关联。并通过构建遗传风险评分预测的Lp(a)浓度（LPA GRS），进一步评估两者之间的关系。

横断面分析的结果显示Lp(a)的水平与高危-MASLD/MASH之间存在负向关联(OR= 0.64; 95% CI: 0.42–0.97)。Lp(a)水平上升与更低的MASH、高危-MASH以及晚期纤维化相关，该结果与既往报道的基于横断面研究的发现一致。

相比之下，在纵向队列研究中进一步分析两者关联时发现，具有极低Lp(a)水平（<10.75nmol/L）或者高Lp(a)水平（>21.5 nmol/L）的调查对象，与Lp(a)水平在10.75-21.5 nmol/L范围内的调查对象相比，均有更高的肝硬化（HR=1.49；95% CI:1.22–1.81）和肝癌（HR=1.69；95% CI:1.12–2.56）风险，两者间呈现出近似 “L”型的关联。

进一步的遗传学分析也支持纵向队列的结果。遗传预测的Lp(a)浓度在第一个五分位数内与MASLD（HR=0.49；95%CI：0.29–0.85）和肝硬化（HR=0.37；95%CI：0.19–0.73）呈负相关，在第2-5分位数内与肝硬化（HR=1.18；95%CI：1.11–1.26）和肝癌（HR=1.21；95%CI：1.06–1.38）呈正相关。

综上，本研究通过多中心肝脏活检人群的横断面分析、队列资料分析以及遗传学分析，全面刻画了Lp(a)在MASLD全疾病谱中的作用，揭示了Lp(a)水平与肝脏疾病之间的复杂关系，提示循环Lp(a)水平以及LPA GRS均可作为MASLD、肝硬化以及肝癌等疾病的重要生物标志物。通过识别Lp(a)水平与肝病风险之间的关系，可以更好地进行人群筛查和早期干预，减少肝病的发生和进展，从而降低公共卫生负担；为MASLD临床管理提供了新的生物标志物，用于评估和管理MASLD患者的肝病风险，特别是在制定治疗策略和监测治疗效果时具有重要意义。

复旦大学公共卫生学院2020级博士生樊虹、哈佛医学院博士后Matina Kouvari为本文共同第一作者，哈佛医学院Christos S. Mantzoros教授和复旦大学公共卫生学院张铁军教授为本文共同通讯作者，该研究同时得到了复旦大学人类表型组研究院陈兴栋研究员和刘振球青年研究员的指导与支持。该研究受科技部基础资源调查项目（2019FY101103）、国家自然科学基金项目（82204125，81772170）等项目资助。

 

论文链接：https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(24)01065-6/fulltext