ACS Catalysis|邓子新院士团队在高效合成糖基化核苷类似物方面获得可喜进展

　　

1月6日，武汉大学药学院、中南医院药学研究院、泰康生命医学中心邓子新院士团队陈文青课题组、张郑宇课题组和武汉大学生命科学学院吴叔文课题组在国际知名期刊《ACS Catalysis》(美国化学会?催化)上在线发表了题为“Efficient synthesis of glycodiversified nucleoside analogs by a thermophilic promiscuous glycosyltransferase (定向发掘杂泛性嗜热糖基转移酶，高效合成糖基多样化核苷类似物)”的最新研究成果。武汉大学中南医院药学研究院为该论文的第一署名单位，陈文青教授、张郑宇副教授和吴叔文副教授为共同通讯作者，博士研究生王竹青、李佳慧和王雪云为共同第一作者，相关研究成果已申请国家发明专利。

糖基化修饰可显著提高药物分子的生物利用度、药理活性与靶向性，故在药物研发中被广泛应用，而糖基转移酶由于拥有卓越的位点特异性、立体专一性与底物杂泛性，因而近年来备受青睐。值得一提的是，在临床抗病毒药物中，核苷类药物占据了半壁江山，但其欠缺之处亦不容忽视，因此发现新型核苷糖基转移酶、改造目标核苷类药物具有重要意义。

 

陈文青课题组经过不懈努力，定向发掘了一个源自新疆沙漠放线菌的嗜热性核苷糖基转移酶(ScaGT)，系统研究发现其具有令人惊叹的底物杂泛性与热稳定性，同时还意外发现，该糖基转移酶基因的外源工程化引入可大幅提升相关(糖基化修饰)嘌呤类药物的生物发酵效价。有趣的是，解析该类糖基转移酶的三元复合物晶体结构后发现，其利用独特的“双酪氨酸门控”用于底物的精准识别。令人惊喜的是，系统的活性测试发现，相较于利巴韦林(强效临床抗病毒药物)，糖基化利巴韦林在细胞毒性未改变情况下，其抗病毒活性显著增强；在此基础上，项目组通过搭建的生物合成平台，成功实现了糖基化利巴韦林的克级“一步法”生产。据悉，相关成果为糖基化利巴韦林的工业生产和临床应用奠定了基础，同时为相关糖基转移酶的高效发掘和工程化应用也提供了良好范例；不仅如此，相关成果对提升我国核苷类药物合成生物学研究的整体水平与核心竞争力具有一定的积极作用。

此项成果是陈文青课题组继多氧霉素、喷司他丁与狭霉素等核苷类药物生物合成研究取得系列突破后，在该领域取得的又一项系统性、原创性研究成果。相关研究在开展过程中，得到了武汉大学中南医院宋学敏教授和绿色生物制造国家重点研发计划、国家自然科学基金以及湖北省楚天英才计划等项目的支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.4c06506