Nature Metabolism：新的降糖激素Feimin（肌泌降糖素）

　　

葡萄糖稳态对于生存与健康至关重要。尽管哺乳动物在进食和禁食状态下血糖水平会有所波动，但通常会被精确维持在4~7 mM的范围内。这一过程依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织和骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道的葡萄糖生成等多个组织的动态协作。尽管目前发现了多种促进葡萄糖生成的激素，但直接抑制葡萄糖生成和降低血糖的激素主要是胰岛素。由于糖尿病患者常存在胰岛素抵抗，寻找非胰岛素类的降糖激素成为研究热点和难点。

2025年1月2日，清华大学生命科学学院王一国团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋团队及山东第一医科大学附属中心医院宋勇峰团队，在《自然·代谢》（Nature Metabolism）期刊上在线发表了题为“进食诱导分泌的肌细胞因子对葡萄糖代谢的调控”（A feeding-induced myokine modulates glucose homeostasis）的研究论文。研究团队发现并命名了一种新型肌肉分泌蛋白“Feimin（肌泌降糖素）”，并揭示了其在调节机体葡萄糖稳态中的重要作用和机制。

为了寻找餐后降糖的激素，研究团队分析了禁食和重新进食后小鼠血清中的蛋白变化，发现20-50 kDa区间内出现了差异性蛋白条带。经质谱分析后，研究者鉴定出204种分泌蛋白，其中包括此前功能未知的蛋白C5orf24的鼠同源物（由B230219D22Rik基因编码）。在进一步研究其分泌来源和功能后，该蛋白被命名为Feimin（feeding-induced myokine，肌泌降糖素）。实验结果显示，Feimin在小鼠和人类中均表现为进食后分泌显著增加。利用不同组织特异性敲除Feimin的小鼠模型，研究表明该蛋白主要由骨骼肌分泌，是一种受进食刺激的肌细胞因子。

图1 Feimin调控血糖稳态的模式图

研究团队通过肌肉特异性Feimin敲除的小鼠进一步探究其在葡萄糖稳态中的作用机制。与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后血糖水平显著升高，肝脏和肌肉中的糖原储存减少，且骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏的葡萄糖生成增加。外源性注射Feimin的实验表明，其与胰岛素联合作用可显著改善血糖水平并增强AKT信号通路的活性，表明二者存在协同效应，有望为糖尿病治疗提供新思路。相比于胰岛素，Feimin虽对AKT的激活较弱，但作用时间更为持久（见图1A）。进一步通过受体siRNA文库筛选和高内涵筛选，研究团队最终确认Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在敲除MERTK的模型小鼠中，观察到类似的餐后高血糖现象。

鉴于Feimin-MERTK信号轴在降低餐后血糖中的关键作用，研究团队对临床样本开展了遗传分析，发现携带MERTK（R466K）突变的个体餐后血糖水平升高。体外实验进一步显示，MERTK R466K显著降低了Feimin与受体的结合能力，进而削弱了AKT的激活，这可能解释了突变携带者餐后血糖水平升高的原因（见图1B）。

综上所述，Feimin-MERTK信号轴的发现为调控餐后血糖提供了新视角，并为糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新靶点。

清华大学生命学院王一国副教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院王计秋研究员、山东第一医科大学附属中心医院宋勇峰教授担任共同通讯作者，清华生命学院在站博士后石晓柳、胡啸博士（已毕业）、2020级博士生房欣蕾为共同第一作者。此外，王一国实验室的贾良杰博士（已毕业）、魏方超博士（已毕业）、彭颖博士后、2021级博士生刘蒙昊、陈丰艺博士（已毕业）、胡晓丽博士（已毕业），上海交通大学医学院附属瑞金医院高爱博助理研究员、洪洁教授、宁光教授，山东第一医科大学赵珂助理研究员也对本研究做出了重要贡献。特别感谢清华大学刘晓蕙副研究员、邓海腾教授、陈晔光教授，南京大学甘振继教授、上海交通大学刘军力教授对该研究的建议和帮助。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、清华大学笃实项目、清华大学生命学院国之栋梁项目和清华-北大生命科学联合中心的经费支持。

原文链接: https://www.nature.com/articles/s42255-024-01175-9