Science：异常卵子是如何被生殖系统识别并销毁的

里海大学生物科学教授开发的一种新型分子工具使科学家能够精确地操纵细胞内的蛋白质相互作用，为生殖细胞如何检测错误并在产卵过程中做出生死决定提供了新的见解。

　　

生产生殖细胞的生物工厂有一个强大的质量控制系统来识别和消除染色体异常的卵子。多年来，细胞生物学家一直依靠传统的遗传工具，试图揭示这一系统背后的机制。

现在，由生物科学助理教授Chenshu Liu开发的一种新型分子工具使科学家能够精确地操纵细胞内的蛋白质相互作用，为生殖细胞如何在产卵过程中检测错误并做出生死决定提供了新的见解。

最近发表在《科学》（Science）杂志上的这一发现源于对秀丽隐杆线虫（一种常用于基因研究的线虫）的研究。该研究加深了我们对确保健康卵子生产的质量控制过程的理解，并可能为解决不孕症和唐氏综合症等先天性疾病提供新的视角。

Chenshu Liu与加州大学伯克利分校的Abby F. Dernburg合作，他说：“仅用现有的遗传工具来研究这种质量控制系统是具有挑战性的。我们开发的新工具提供了直接测试以前只是暗示的能力。”

减数分裂：高风险的过程

生殖细胞——精子和卵子——包含的染色体数量只有其他身体细胞的一半，这种减少对生殖至关重要。当精子与卵子相遇时，产生的后代就拥有了一整套染色体。这种减半通过减数分裂发生，减数分裂是一种特殊的细胞分裂。

在减数分裂过程中，一个祖细胞复制它的DNA，并经过连续的两轮细胞分裂，形成四个细胞，每个细胞的染色体数量是原来的一半。

作为这个过程的关键一步，卵母细胞——卵子的前体——从父母双方遗传的每一对染色体（例如，来自父亲的21号染色体和来自母亲的21号染色体）必须找到彼此，并排排列，交换遗传物质，然后分离。当染色体不能精确地成对时，分离就会失败，导致卵子中染色体数量异常，并可能导致不孕、妊娠流产或唐氏综合症等疾病。

Chenshu Liu解释说：“为了防止这种情况发生，卵母细胞通常会通过各种质量控制检查点，以消除那些有错误的细胞。”

了解细胞的质量控制检查点

这个检查点检测缺陷，传递信号，并触发异常细胞的凋亡或程序性细胞死亡。先前的研究表明，每条染色体末端的一个区域对这个检查点很重要。这些染色体末端与核包膜相互作用。但是，他们执行质量控制任务的机制仍然不清楚。

为了了解这些机制，研究人员将注意力集中在一种名为PLK-2的蛋白质上，此前的研究表明，这种蛋白质可能在检查点功能中发挥关键作用。在异常卵母细胞中，观察到该蛋白停留在染色体末端和核膜上。

然而，之前的遗传研究无法确定PLK-2在这些位置的存在是触发了检查点还是它的副产品。

为了解决这个难题，研究人员在线虫中开发了一种新的分子工具，称为“化学诱导接近”（CIP），它使用一种称为生长素的植物激素作为分子“粘合剂”将一个蛋白质连接到另一个蛋白质，改变其在活细胞中的位置。

利用CIP，研究小组可以操纵PLK-2的去向和作用。

“CIP系统就像呼叫拼车服务，让工人到特定的工作地点。在这种情况下，蛋白质是工人，分散在整个细胞中。有了CIP，我们可以发送一个化学连接，将蛋白质与已经到达工作地点的驱动器配对，这种方法使我们能够精确地重新定位蛋白质，揭示它们在特定位置的存在如何影响细胞功能。”

研究人员发现，将PLK-2引导到核膜的染色体末端会导致核膜发生化学修饰，使其更柔韧，机械稳定性降低。这种不稳定导致细胞凋亡，这一过程依赖于称为Piezo1/PEZO-1的机械敏感离子通道。

与Piezo1通道的连接是出乎意料的。压电通道以在皮肤和血管等组织中感知细胞外膜的机械力而闻名，这一发现被联合授予了2021年诺贝尔生理学或医学奖。

“这是核膜上的压电通道第一次与生殖过程中的质量控制联系在一起，”Chenshu Liu说。“这表明Piezo也可以对源自细胞核的事件做出反应，这开辟了一个全新的研究领域。”

对人类健康的潜在影响

虽然这项研究是在微小的蠕虫中进行的，但类似的质量控制机制可以在包括人类在内的哺乳动物中发挥作用。由于与减数分裂染色体分离相关的错误是与年龄相关的卵子质量下降的主要原因，因此这项减数分裂质量控制的研究可能有益于人类生殖健康。

此外，本研究开发的CIP系统是一个强大的工具，科学家可以使用它来操纵各种生物系统中的蛋白质动力学，具有远远超出生殖健康领域的潜在重大影响。

“卵母细胞的寿命是有限的，那些醒得晚的可能已经沉睡了长达50年！我们希望这项研究能为理解与年龄相关的卵母细胞质量下降提供新的视角，并希望有一天能帮助延长这些惊人的、承载生命的细胞的高质量寿命。”