《自然-癌症》：一种长期以来被认为是导致食管癌的基因缺陷实际上发挥了保护作用

　　

根据发表在《自然-癌症》杂志上的一项新研究，一种长期以来被认为是导致食管癌发展的基因缺陷，实际上可能在疾病早期发挥保护作用。这一意想不到的发现可以帮助医生确定哪些人患癌症的风险更大，从而有可能制定出更个性化、更有效的预防策略。

首席研究员Francesca Ciccarelli说：“我们通常认为癌症基因的突变是坏消息，但这并不是全部。”Francesca Ciccarelli是伦敦玛丽皇后大学巴特癌症研究所的癌症基因组学教授，也是弗朗西斯克里克研究所的主要组长，这项研究的实验工作就是在那里进行的。“背景至关重要。这些结果支持了我们对癌症突变影响的看法的范式转变。”

这项研究由英国癌症研究中心资助，实验工作在弗朗西斯克里克研究所进行。

食管癌风险的新认识

在英国，只有12%的食管癌患者能活过10年或更长时间。英国是世界上食管癌发病率最高的国家之一，而且病例还在不断增加。这种类型的癌症是由一种叫做巴雷特食道的疾病发展而来的，在这种情况下，食道内壁的细胞变得异常。然而，每年只有大约1%的巴雷特氏症患者会发展成癌症。在这项新的研究中，研究小组试图更好地理解为什么有些巴雷特氏病会导致癌症，而另一些则不会，以支持更好地预测和治疗食管腺癌。

该团队分析了来自1000多名食管腺癌患者和350多名巴雷特食管患者的大型基因测序数据集，其中包括来自OCCAMS联盟的样本。他们发现，一种名为CDKN2A的基因缺陷在从未发展为癌症的巴雷特食道患者中更为常见。这一发现出乎意料，因为CDKN2A通常在各种癌症中丢失，并且作为肿瘤抑制基因而闻名-一种阻止癌症形成的分子保护。

研究表明，如果我们食管中的正常细胞失去CDKN2A，它有助于促进巴雷特食管的发展。然而，它也可以保护细胞免受另一个关键基因p53的损失，p53是一种重要的肿瘤抑制基因，通常被称为“基因组的守护者”。p53的缺失强烈地推动了巴雷特氏病向癌症的发展。

研究小组发现，失去CDKN2A和p53的潜在癌细胞被削弱，无法与周围的其他细胞竞争，从而阻止癌症扎根。相比之下，如果癌细胞在疾病有时间发展后失去CDKN2A，它会促进疾病的侵袭性和患者的预后更差。

一个有两个面孔的基因

Ciccarelli教授将CDKN2A的双重作用比作古罗马的过渡之神Janus，一月就是以他的名字命名的。雅努斯有两张脸，一张面向过去，一张面向未来。

“把癌症突变看成是好是坏，黑是白是很诱人的。但就像两面神一样，他们可以有多重面孔——一种双重性质。我们越来越了解到，我们都会积累突变，这是衰老不可避免的一部分。我们的发现挑战了认为这些突变是定时炸弹的简单看法，并表明在某些情况下，它们甚至可以起到保护作用。”Francesca Ciccarelli说。

这些发现可能会对我们如何评估癌症风险产生重大影响。他们认为，如果一个患有巴雷特食管的人有早期CDKN2A突变，但p53没有突变，这可能表明他们的病情不太可能发展成癌症。另一方面，在疾病的后期，CDKN2A突变可能预示着预后不良。需要进一步的研究来确定如何最好地应用这些新知识来造福临床患者。

英国癌症研究中心的Duggan博士说：“自20世纪70年代以来，食管癌的存活率有所提高，但它仍然是最具挑战性的癌症之一。”这在很大程度上是因为它通常在晚期被诊断出来，这时治疗不太可能成功。

“资助这样的研究对于促进我们对疾病的理解和改善受疾病影响的人的结果至关重要。它显示了发现科学在揭示癌症复杂性方面的重要性，因此我们可以找到预防、检测和治疗癌症的新方法。”