《Nature Genetics》一种毁灭性神经系统疾病的原因

　　

有些家庭称之为信仰的考验。其他人则称之为诅咒。被称为脊髓小脑性共济失调4 (SCA4)的进行性神经系统疾病是一种罕见的疾病，但它对患者及其家人的影响可能是严重的。对大多数人来说，第一个迹象是行走和平衡困难，随着时间的推移，情况会变得更糟。症状通常开始于一个人的四五十岁，但也可能早在十几岁就开始了。目前尚无已知的治疗方法。直到现在，还没有已知的原因。

现在，在经历了25年的不确定性之后，犹他大学斯班塞·福克斯·埃克尔斯医学院的医学博士、神经学教授兼主席Stefan Pulst和神经学项目经理K. Pattie Figueroa领导的一项跨国研究最终确定了导致SCA4的基因差异，为家庭带来了答案，并为未来的治疗打开了大门。他们的研究结果发表在同行评议的《Nature Genetics》杂志上。

解开基因之谜

SCA4的遗传模式很早就表明，这种疾病是遗传性的，以前的研究已经定位了负责一条染色体特定区域的基因。但事实证明，这一区域对研究人员来说非常难以分析:它充满了看起来像其他染色体部分的重复片段，并且具有一种不寻常的化学组成，使得大多数基因测试都失败了。

为了查明导致SCA4的变化，Figueroa和Pulst以及研究小组的其他成员使用了最近开发的先进测序技术。通过比较来自犹他州几个家庭的受影响和未受影响的人的DNA，他们发现，在SCA4患者中，一个名为ZFHX3的基因片段比它应该的长得多，包含了一长串重复的DNA。

具有超长ZFHX3基因的分离的人类细胞显示出生病的迹象;它们似乎不能像它们应该的那样回收蛋白质，其中一些细胞含有粘在一起的蛋白质团块。神经学教授和主席Stefan Pulst医学博士说：“这种突变是一种有毒的扩展重复，我们认为它实际上阻碍了细胞处理未折叠或错误折叠的蛋白质的方式。”健康的细胞需要不断地分解非功能性蛋白质。利用SCA4患者的细胞，研究小组发现，SCA4引起的突变破坏了细胞蛋白质循环机制的工作，从而可能毒害神经细胞。

对未来的希望

有趣的是，类似的事情似乎也发生在另一种形式的共济失调，SCA2，它也干扰蛋白质循环。研究人员目前正在临床试验中测试一种潜在的SCA2治疗方法，两种情况之间的相似性提高了这种治疗方法也可能使SCA4患者受益的可能性。

Pulst说，找到导致SCA4的基因变化对于开发更好的治疗方法至关重要。“真正改善遗传病患者生活的唯一步骤是找出主要原因是什么。我们现在可以在多个层面上攻击这种突变的潜在影响。”

但是，该研究的第一作者Figueroa说，虽然治疗方法需要很长时间才能开发出来，但简单地了解这种疾病的原因对于受SCA4影响的家庭来说是非常有价值的。受影响家庭的人可以了解他们是否有致病的基因变化，这有助于为计划生育等生活决策提供信息。菲格罗亚说:“他们可以来做测试，然后得到答案，不管结果是好是坏。”

研究人员强调，如果没有SCA4患者及其家人的慷慨，他们的发现是不可能的，他们分享了家庭记录和生物样本，使他们能够比较受影响和未受影响个体的DNA。Figueroa说:“家庭的不同分支不仅向我们敞开了他们的家，还向我们敞开了他们的历史。”

家庭记录足够完整，研究人员能够追溯疾病在犹他州的起源，追溯到19世纪40年代搬到盐湖城山谷的一对先驱夫妇。自从见过这么多患有这种疾病的家庭后，研究SCA4已经成为一种个人追求。Figueroa说：“自从2010年第一个家庭找到我以来，我一直在直接研究SCA4，一旦你去他们的家并了解他们，他们就不再是DNA瓶上的号码了。他们是你每天都能见到的人，你不能走开。这不仅仅是科学。这是某人的生活。”