成像技术揭示阿尔茨海默病中脂质积累促进神经炎症 新策略靶向脂质代谢通路

阿尔茨海默病中神经元脂质累积的研究

　　

尽管Aduhelm顶着近20年来首个被FDA批准上市的阿尔茨海默症（AD）治疗药物的光环，渤健（Biogen）竟然默默停止了Aduhelm (aducanumab) 的销售和开发。可见阿尔茨海默症药物开发之困难处境。加州大学圣地亚哥分校的科学家们利用先进的成像技术，揭示了异常的脂质代谢在阿尔茨海默病中可能扮演的角色。研究提出了一种新的、不同于以往针对tau蛋白或者淀粉样蛋白的新策略——用现有的或新药物靶向脂质代谢通路。研究结果发表在《Cell Metabolism》杂志上。

大脑中的脂质以微小脂滴（ lipid droplets，LDs)的形式存在，由脂质单层和特定蛋白质包围中性脂质如三酰甘油和甾醇酯组成，LD被认为是细胞内细胞器，参与如能量储存、细胞对压力的反应等各种过程，并受到严格调节。有研究认为LD 是炎症和免疫反应的信号中枢之一，以及溶酶体失调的副产品；LD 积累受损或积累过量与脂毒性和炎症相关疾病如代谢性疾病、感染和神经退行性疾病相关。尽管从最早的阿尔茨海默报道已描述了人类阿尔茨海默病大脑中存在神经胶质脂质积累，但长期以来的研究主要集中在 β-淀粉样蛋白和 Tau 神经原纤维缠结，直到近来才开始关注 LD 与神经退行性变和大脑衰老的病理生理学关联。

脂质染料辅助成像显示动物大脑中 LD 呈年龄依赖性增加，特别是具有独特转录组特征和促炎特征的小胶质细胞亚群中呈现出 LD 积累。表达 ApoE4（最常见的 AD 危险因素等位基因）的星形胶质细胞和小胶质细胞会在 LD 中积累更多胆固醇和脂质，并表现出代谢和免疫功能障碍。阿尔茨海默病大脑中胶质细胞 LD 积累背后的分子和细胞机制仍有待研究。

考虑到染料辅助成像可能会损伤细胞或改变 LD 的形成、稳定性、分布和融合，不一定能代表真实情况，加州大学圣地亚哥分校的科学家们利用受激拉曼散射 (SRS) 显微镜结合重水氧化氘 (D₂O) 标记，直接观察到tau 蛋白病小鼠模型大脑的小胶质细胞中存在显著的原位LD 积累。SRS成像即受激拉曼散射成像，是一种相干拉曼散射过程，它允许同时获取光谱和空间信息，从而实现化学成像。研究人员开创性使用重水作为中性代谢探针，可避免染料对细胞潜在的干扰，更清晰地从时空上分析了 tau 蛋白病果蝇模型大脑神经元以及源自诱导多能干细胞 (iPSC) 的人类神经元中积累的 LD 内的脂质周转过程、并研究了在体外脂质从神经元到胶质细胞的转运；证实了过度积累的不饱和脂质从 tau 蛋白病 iPSC 神经元释放并转移到小胶质细胞会诱导 LD 积累、氧化应激、炎症和吞噬作用受损。作者认为，由于压力或损伤使得神经元积累了过量的脂质、脂质释放转移到大脑中的免疫细胞（小胶质细胞）。这些小胶质细胞产生炎症反应反过来对神经元造成进一步的压力，引发一个重复和恶化的循环。

研究还表征了神经元 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 通路在调节 LD 代谢、调节 tau 蛋白病大脑中的神经炎症和神经病理学中的作用，证实了AMPK 会抑制神经元中的脂肪生成并促进脂肪自噬，从而减少流向小胶质细胞的脂质流量。早期 tau 蛋白病小鼠模型中的 AMPK 耗竭会增加 LD 的积累，加剧促炎性小胶质细胞增生，并促进神经病理学。作者认为以这个通路为靶点打破神经元脂质积累导致的破坏性循环可以为阿尔茨海默病提供新的治疗选择。Chen特别乐观地认为，现有的改变脂质代谢的药物有可能被重新利用。

研究亮点：

• • 提供 Tau蛋白病神经元异常积累LD的直接证据
  • 证实Tau蛋白病神经元释放过量的不饱和脂质，并被小胶质细胞吸收
  • LD 积累的小胶质细胞具有促炎性且吞噬作用受损
  • 神经元 AMPK 抑制神经元和小胶质细胞中 LD 的积累，强调了 AMPK 在调节脑脂质稳态中的关键作用，为 AMPK 通路的神经保护作用提供了新的机制见解
  • 提出了神经变性中 神经元和神经胶质细胞之间的代谢串扰

作者视角

加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系助理教授、资深通讯作者Xu Chen博士说:“自从我们知道这种疾病以来，脂质就与阿尔茨海默氏症有关。”1907年Alois Alzheimer的原始报告描述了第一个被诊断患有这种疾病的人的大脑中有不寻常的脂质沉积。“从那时起，研究的重点就放在了tau和其他蛋白质上，直到最近十年左右，研究界在很大程度上忽视了这种疾病的重要方面。”“由于对衰老和疾病中脂质功能的浓厚兴趣，我们发起了这项富有成效的合作，利用尖端的SRS技术研究tau蛋白病小鼠模型大脑中的脂质代谢。”

研究小组使用了雅各布工程学院Lingyan Shi实验室开发的最先进的SRS成像平台。这个平台可以在不使用化学染料的情况下拍摄细胞内脂滴的微观图像，避免化学染料改变微妙的分子并影响结果。Lingyan Shi表示：“我们现在的重点是通过将SRS成像与其他多学科技术相结合来了解潜在的机制。我们的方法在生物学上是中性的，所以我们能够在分子水平上观察大脑中发生的事情，尽可能少地受到干扰。”“我们没有使用典型的化学染料来染色脂质，而是使用重水，重水自然地参与了我们感兴趣的代谢活动。”“这让我们更清楚地了解了脂质是如何在时空上形成的，这是其他方法无法做到的。”我们目前的重点是了解衰老和疾病背景下脂质代谢动态变化的潜在机制。”

“我们认为这不是偶然现象，”陈说。“有证据表明，脂质代谢是阿尔茨海默病的驱动机制。有许多药物针对其他身体系统的脂质代谢，比如肝脏，所以我们可能能够利用我们已有的工具极大地改变这个系统。”