揭开二甲双胍的面纱：科学家终于破解了这种“神奇药物”的密码

　　

西北大学医学院的一项研究发现，二甲双胍是一种常见的2型糖尿病药物，通过阻断线粒体能量产生的关键部分，特别是复合物I来起作用，这有助于降低血糖水平。这一突破提供了对这种药物机制的深入了解，尽管这种药物在治疗糖尿病、减少炎症和减缓癌症生长方面已有60多年的广泛应用，但其机制一直不清楚。

二甲双胍的多重作用

数百万人使用二甲双胍，这是一种治疗2型糖尿病的药物，有助于降低血糖。除了糖尿病，这种“灵丹妙药”还与减缓癌症生长、改善COVID-19治疗结果和减少炎症有关。然而，长期以来，科学家们一直在努力了解它的确切工作原理。

西北医学院的一项新研究在小鼠身上提供了明确的证据，二甲双胍通过破坏细胞的能量供应来降低血糖。它通过干扰线粒体来做到这一点，线粒体通常被称为细胞的“发电站”。

具体来说，二甲双胍阻断了线粒体能量制造系统的一个关键部分，即线粒体复合体 I。这使得这种药物能够靶向致病细胞，同时使健康细胞免受重大伤害。

研究结果发表在12月18日的《Science Advances》杂志上。

西北医学研究的新见解

“这项研究让我们更清楚地了解了二甲双胍是如何起作用的，”陈扎克伯格倡议的研究员、西北大学范伯格医学院生物化学和分子遗传学教授、通讯作者Navdeep Chandel说。该研究的第一作者是Colleen Reczek，她是范伯格医学院（肺和重症监护医学）的研究助理教授。

“这项研究极大地推进了我们对二甲双胍作用机制的理解，”Chandel说。“虽然数百万人服用二甲双胍，但了解其确切机制一直是个谜。这项研究有助于解释二甲双胍通过干扰细胞中的线粒体来降低血糖。”

历史背景和正在进行的研究

二甲双胍作为糖尿病治疗已有60多年的历史。Chandel说，这种相对便宜的药物是从法国丁香植物中的化合物中提取的，是全世界许多2型糖尿病患者的第一道防线。在美国，一些患者同时服用其他药物，如新型糖尿病和减肥药——semaglutides，如Ozempic或Mounjaro。

科学家们对二甲双胍对细胞的影响有很多理论，但这些理论通常是基于不同领域的研究，只提供了间接的证据来支持假设，Chandel说。

“每年都有一个新的机制，一个新的二甲双胍目标，接下来的几年人们争论这些，但没有达成共识，”Chandel说。

实验方法和未来方向

由于二甲双胍需要一种转运体才能进入细胞内部——线粒体所在的地方——它只影响少数几种细胞类型，主要是肠道、肝脏和肾脏。为了测试线粒体复合体I在葡萄糖减少中的作用，Reczek创造了转基因小鼠，使其表达一种酵母酶（NDI1），这种酶模仿线粒体复合体I，但对二甲双胍抑制有抗性。

他们比较了二甲双胍和不含二甲双胍、酵母NDI1蛋白表达和不含二甲双胍小鼠的血糖水平。对照组小鼠的葡萄糖水平在服用二甲双胍后降低。相比之下，表达NDI1的小鼠改善了二甲双胍对葡萄糖水平的降低，表明二甲双胍靶向线粒体复合体I来降低葡萄糖水平。

Chandel说：“表达NDI1的小鼠并没有完全抵抗它的降血糖作用，这表明二甲双胍在某种程度上也可能针对其他途径，但还需要更多的研究。”

此前，Chandel小组使用NDI1证明二甲双胍在表达二甲双胍转运体的细胞中的抗癌作用也是由于癌细胞中线粒体复合体I的抑制。

此外，本研究的共同作者之一、范伯格医学院肺病和重症监护主任Scott Budinger此前曾与Chandel一起证明，二甲双胍可以通过干扰线粒体复合体I来减少小鼠因污染引起的炎症。

Chandel说：“我们认为二甲双胍在降低血糖水平、减少炎症和潜在抗癌作用方面的多种作用，部分可以通过抑制线粒体复合体I来解释最终，其他人将不得不证实我们的想法，即线粒体复合体I抑制是解释二甲双胍如何改善人类健康寿命的统一机制。”