Science子刊：干燥综合征的发病机制

由于钙信号、调节性T细胞和干扰素的新发现，纽约大学牙科学院和纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员更接近了解导致自身免疫性疾病Sjögren的原因。他们发表在《科学转化医学》（science Translational Medicine）杂志上的最新研究发现，受损的调节性T细胞是导致小鼠和人类Sjögren病的关键因素，并确定了一种现有的风湿病药物作为一种有希望的治疗方法。

　　

由于钙信号、调节性T细胞和干扰素的新发现，纽约大学牙科学院和纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员更接近了解导致自身免疫性疾病Sjögren（干燥综合征）的原因。

干燥综合征是一种慢性炎症性自身免疫病，以泪腺和唾液腺分泌减少为主要特征。该疾病的产生与感染、内分泌、遗传等多因素有关系，但其确切病因尚未明确。干燥综合征分为原发性和继发性两种，其中原发性干燥综合征指患者未患有其他可能引发SS的结缔组织病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，继发性干燥综合征则是以这类疾病为基础发展的SS。女性患病率高于男性，且普遍好发于40～50岁的人群。

发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上的最新研究发现，受损的调节性T细胞是导致小鼠和人类Sj?gren病的关键因素，并确定了一种现有的风湿病药物作为一种有希望的治疗方法。

在Sjögren的疾病中，免疫系统攻击产生唾液和眼泪的腺体，导致口干和眼睛干。它还会影响身体的其他部位，一些患者会出现疲劳、关节和肌肉疼痛、皮疹和肺部炎症。

纽约大学牙科学院分子病理生物学教授罗德里戈·拉克鲁斯说：“不能流泪或分泌唾液会对一个人的生活产生很大影响。”“如果你不能分泌唾液，可能会妨碍你说话和消化食物的能力，增加你患蛀牙的风险，总体来说会损害你的健康。”

除了低泪液和唾液分泌外，Sjögren疾病的标志和帮助临床医生诊断它的因素是血液中的自身抗体和唾液腺中的淋巴细胞。虽然无法治愈Sjögren的疾病，但一些治疗方法可以减轻症状，但可能无法为患者提供完全的缓解。

纽约大学格罗斯曼医学院病理学系的杰弗里·伯格斯坦医学教授斯特凡·费斯克说：“Sjögren的疾病是一种炎症驱动的疾病。”“有一些治疗Sjögren的方法可以用抗体消耗B细胞，但在临床试验中显示出不同的结果。”

Feske和Lacruz进行了两项研究，重点关注不同的组织——唾液腺细胞和免疫细胞——以更好地了解细胞水平上发生的事情对Sjögren疾病的影响。他们专门研究了缺乏Stim1和Stim2基因的细胞，这两个基因阻断了体内最丰富的矿物质钙的信号传递。

钙的联系

Lacruz和Feske研究钙信号在人类疾病中的作用，包括免疫系统紊乱和影响口腔的疾病。钙信号对唾液的产生很重要，但目前还不清楚它在多大程度上参与了Sjögren疾病的发展。

在最近发表在《功能》杂志上的一项研究中，研究人员研究了唾液腺细胞中没有Stim1和Stim2基因的小鼠，这些基因导致这些细胞缺乏钙的吸收。他们发现，这些老鼠的唾液分泌量较低，这是钙水平和信号减少的结果。然而，这些小鼠没有出现唾液腺炎症或人类Sjögren病特有的自身抗体水平升高，这表明唾液腺细胞中钙信号的缺失实际上可能抑制了炎症反应，而不是使这些小鼠易受炎症和自身抗体的影响。

“我们发现由STIM1和STIM2蛋白激活的特殊钙通道，即ORAI1通道，对驱动唾液分泌至关重要，这是一个重要的发现。缺乏钙信号不仅会损害功能，还可能降低与Sjögren疾病相关的炎症分子的影响，”Lacruz说，他领导了这项研究。

调节性T细胞的作用

先前的研究表明，改变小鼠的基因，使其免疫系统的T细胞中缺乏钙信号，导致一种特定类型的T细胞（调节性T细胞）功能障碍，从而引发小鼠的炎症和自身免疫性疾病。调节性T细胞有助于控制免疫系统的反应，但当它们不能正常工作时，它们就不能预防自身免疫性疾病。由于之前对调节性T细胞和Sjögren疾病的研究结果好坏参半，这些细胞成为Feske和Lacruz工作的另一个重点。

在由Feske领导的《科学转化医学》上的研究中，研究人员再次研究了缺乏Stim1和Stim2基因的小鼠，因此缺乏钙信号，但这一次，他们关注的是调节性T细胞，而不是唾液腺细胞。调节性T细胞功能障碍导致小鼠出现严重炎症，这些小鼠符合Sjögren疾病的分类标准：眼干、口干、自身抗体和唾液腺淋巴细胞。一些小鼠还出现了肺部炎症，这可能是Sjögren疾病的症状。

“敲除这两个基因会导致免疫功能紊乱。”

是受损的钙信号引发了类似于Sj?gren小鼠疾病的自身免疫反应吗？在对小鼠和人类血细胞的进一步分析中，研究人员得出结论，关键问题在于调节性T细胞的功能障碍，它可以通过不同的途径发生，而不仅仅是钙信号。

导致小鼠Sjögren疾病症状的可能罪魁祸首：干扰素γ。

“这归结于调节性T细胞的缺陷和产生一种叫做干扰素γ的炎症细胞因子的细胞的过度激活。”“在我们的小鼠模型中，干扰素γ对引起唾液腺功能障碍至关重要。”

调节性T细胞通常会抑制其他免疫细胞，包括产生干扰素的免疫细胞。在调节性T细胞中敲除钙信号释放产生干扰素的细胞，使它们产生更多的细胞因子。然而，当研究人员从小鼠的T细胞中去除干扰素时，唾液腺的功能得到了改善。

一种药物能起到同样的作用吗？为了验证这一想法，研究人员转向了一种名为baricitinib的现有药物，该药物目前用于治疗类风湿性关节炎、脱发，以及最近住院的COVID-19患者。Baricitinib是一种JAK （Janus激酶）抑制剂，通过抑制干扰素受体下游的信号来减少炎症。

当研究人员给小鼠服用巴西替尼时，它抑制了唾液腺功能障碍和炎症。鉴于在本研究和其他研究中，巴比替尼在患有Sjögren症状的小鼠身上取得了成功，研究人员认为巴比替尼可能是治疗Sjögren疾病的候选药物。

为了确定他们在小鼠身上的发现是否适用于人类，研究人员还检查了Sjögren病患者的血液样本。利用单细胞RNA测序研究白细胞，他们发现患有Sjögren疾病的小鼠和人类细胞中的基因表达之间存在很强的相关性。

“我们不仅在我们的小鼠模型中剖析了Sjögren疾病的潜在原因，而且我们将这些发现与疾病的分类标准和人类的遗传特征联系起来，”Feske说。“此外，我认为使用baricitinib在治疗Sjögren疾病方面有很大的希望。”