Nature：空间转录组时钟显示细胞间相互作用如何影响大脑衰老

　　

大脑衰老是一个复杂的过程，伴随着许多细胞变化。衰老细胞对邻近细胞有何影响，以及这种影响如何导致组织衰退，目前尚不清楚。

斯坦福大学的研究人员近日发现，大脑中的某些细胞创造了一个培育环境，增强了邻近细胞的健康和复原能力，而另一些细胞则会造成应激和损伤。这表明局部的细胞相互作用可能会显著影响大脑的衰老和复原能力。

这篇题为“Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing”的论文于2024年12月18日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、斯坦福大学遗传学系教授Anne Brunet表示：“令我们兴奋的是，我们发现一些细胞对邻近细胞有促衰老的作用，而另一些细胞似乎能够恢复邻近细胞的活力。” 

具体来说，“我们惊讶地发现，神经干细胞对周围细胞有一种恢复活力的作用。未来，我们希望了解神经干细胞如何为大脑复原提供有利的环境，” Brunet谈道。

这些发现开辟了新的研究途径，并有望提出应对神经退行性变和认知能力下降的新策略。它们还有助于科学家了解阿尔茨海默病等疾病是如何改变细胞相互作用的方式并推动大脑衰老的。

研究团队致力于解决一个基本问题：在衰老过程中，细胞在其原生环境中如何相互影响？以前的研究侧重于单个细胞，忽略了它们的“邻居”这一关键背景。通过保留和分析这些空间关系，他们旨在揭示不同细胞类型之间的相互作用是推动还是减缓大脑衰老。

研究人员发现，在18种不同的细胞类型中，有两种罕见的细胞类型对周围的细胞产生了强大但相反的作用。T细胞是渗透到衰老大脑中的免疫细胞，它们对邻近细胞有明显的促炎和促衰老作用，这可能是由促炎细胞因子IFN-γ驱动的。

同时，他们发现神经干细胞虽然罕见，却表现出强大的恢复活力的作用，甚至对神经谱系外的邻近细胞也是如此。在大脑发育过程中，神经干细胞发育为大脑中的主要细胞类型；在成年后，它们也可以产生新的神经元，对神经系统的维护和修复非常重要。这项新研究表明，神经干细胞为脑细胞创造了一个支持性的环境。

斯坦福大学的计算机科学家James Zou认为，这些发现非常重要，“因为它们强调了细胞间的相互作用是如何塑造衰老过程的，而不仅仅是单个细胞的内在特性。”他也是这篇论文的通讯作者。

为了绘制大脑的邻域图，研究人员绘制了小鼠大脑的空间单细胞转录组图谱。他们从小鼠生命中20个阶段（相当于20岁至95岁的人类）的230万个细胞中获取基因表达数据。

这张图谱协助人们开发出第一个计算工具——空间衰老时钟（spatial ageing clocks）。这些时钟是一种机器学习模型，旨在根据单个细胞的基因表达来预测它们的生物学年龄。

第二个工具是使用图神经网络构建的，它为模拟细胞间的相互作用提供了一种强大方法。通过创造一种计算机大脑，研究人员可以模拟在添加、去除或改变特定细胞时会发生什么。这使得他们能够探索潜在的干预措施，而这些措施几乎不可能在活体大脑中进行测试。

“这个计算工具让我们能够模拟在扰乱大脑中的单个细胞时会发生什么，而这是我们无法大规模进行实验测试的东西，” Zou说。

为了确保科学界能够以此为基础继续探索，研究人员现在已公开了他们的工具和代码，为研究各种组织和生物体内的细胞相互作用提供了宝贵的资源。

这项研究有助于深入了解衰老的驱动因素，以及恢复衰老大脑的复原能力的活力因素。Brunet解释说：“不同的细胞对恢复活力的干预措施有不同的反应。大脑衰老是一个极其复杂的过程，因此未来的治疗方法不仅需要针对组织，还需要针对这些组织中的特定细胞类型来定制。”

展望未来，研究人员希望从现象观察转向因果推理。“如果我们能阻止T细胞释放促衰老因子或增强神经干细胞的作用，那么随着时间的推移，组织将发生怎样的变化？” Brunet问道。尽管这项研究是在小鼠身上开展的，但他们也希望将这种方法推广到人体组织。