Nature子刊：小胶质细胞在阿尔茨海默病中发挥双重作用

　　

众所周知，小胶质细胞在阿尔茨海默病中起着重要作用，但它们具体发挥什么作用，目前仍然是个谜。

比利时鲁汶大学VIB脑与疾病研究中心的科学家们揭示了小胶质细胞在阿尔茨海默病不同阶段的不同作用。他们的研究发表在《Nature Communications》杂志上。

阿尔茨海默病的许多风险基因都指向小胶质细胞的核心作用，这是一类常驻于中枢神经系统的巨噬细胞。然而，科学家们一直不清楚它们究竟是如何在疾病中发挥作用的。

“由于过去的研究结果相互矛盾，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用一直让研究人员感到困惑，”第一作者Nóra Baligács解释说。“一些人假设，小胶质细胞清除了大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，也就是阿尔茨海默病的生物学特征，而另一些人则确信，小胶质细胞参与了将Aβ扩散到大脑不同部位的过程。”

由于这种差异，Bart De Strooper领导的研究团队假设，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用可能取决于疾病的阶段。为了验证这一点，他们使用一种药物（PLX3397），分别在Aβ斑块形成之前和之后，清除阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的小胶质细胞。

在不同阶段扮演不同角色

他们发现，在斑块出现之前清除小胶质细胞时，这些小鼠大脑中形成的斑块就会减少。这表明，当小胶质细胞出现在早期阶段时，它们参与了大脑中斑块的形成。然而，在斑块形成后清除细胞时，斑块变得不太致密，神经元中观察到的病理特征增加。

“从这些实验中，我们得出结论，小胶质细胞在疾病的不同阶段确实具有不同的功能：在早期阶段，它们发挥着‘坏的’作用，而在后期阶段，它们发挥着‘好的’作用。”Nóra Baligács谈道。

“不过，我们并没有止步于此——我们也很想知道为什么小胶质细胞在阿尔茨海默病的不同阶段会有不同的作用。”

研究人员发现，在疾病的早期阶段，小胶质细胞尚未被激活。它们在早期大多处于稳态，只有在疾病后期才会被激活。他们认为，这些处于稳态的小胶质细胞可能负责斑块的扩散，而激活的小胶质细胞可能负责斑块的压实。

为了验证这一点，实验室将人类小胶质细胞移植到阿尔茨海默病小鼠模型中。这些小胶质细胞包含一种风险基因，可以阻止小胶质细胞做出反应和激活，让它们保持稳态。研究人员发现，在具有稳态小胶质细胞的小鼠模型中，大脑中有更多更大的斑块，还有更多的病理性神经元。

“我们的研究证实，稳态的小胶质细胞在阿尔茨海默病的初期发挥有害的作用，导致更多的斑块形成，而激活的小胶质细胞可能在阿尔茨海默病的后期起到保护作用。”负责人Bart De Strooper总结道。“这些发现澄清了相互矛盾的报道，证实了小胶质细胞是淀粉样蛋白病理的关键驱动因素，并提出了有关最佳治疗策略的问题。”