DNA甲基转移酶1缺乏通过抑制胆固醇累积促进巨噬细胞运动性和伤口愈合

　　

2023年6月8日，北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系周菁课题组在npj Regenerative Medicine杂志上在线发表了题为DNA methyltransferase 1 deficiency improves macrophage motility and wound healing by ameliorating cholesterol accumulation的研究论文。该研究揭示了Dnmt1依赖性表观遗传机制在控制巨噬细胞力学性能和相关趋化运动性方面的功能，表明Dnmt1既是疾病的标志物，也是伤口愈合治疗干预的潜在靶标。

巨噬细胞的定向趋化运动，即向损伤或炎症信号的迁移，在许多生理和病理反应中起着关键作用，包括炎症、伤口愈合、癌症和动脉粥样硬化病变的形成。巨噬细胞的迁移和浸润对有效修复伤口至关重要，因为巨噬细胞能够抑制炎症，清除细胞碎片，促进细胞增殖，促进组织再生。刚度(称为弹性模量或杨氏模量)是细胞的重要力学特性，与细胞运动性密切相关。一般来说，较高的细胞运动性与较低的刚度相关，因为在迁移过程中，细胞软化有利于细胞变形。到目前为止，细胞刚度和运动性之间的相关性仍然存在争议，结论可能取决于细胞类型和测量方法。

本研究发现小鼠骨髓特异性Dnmt1的缺失促进皮肤伤口愈合，并去抑制脂多糖(LPS)抑制的巨噬细胞运动。通过微吸管实验测量发现巨噬细胞中Dnmt1的抑制消除了LPS刺激的细胞力学性能在弹性和粘弹性方面的变化。通过纳米压痕仪刚度测量发现了LPS以Dnmt1依赖的方式增加胆固醇在质膜中的积累使细胞变硬，从而限制细胞的运动。脂质组学分析表明，Dnmt1抑制改变了细胞脂质稳态，可能是通过下调CD36的表达(促进脂质内流)和上调ABCA1(介导脂质外排)和SOAT1(也称为ACAT1，催化胆固醇的酯化)的表达。Dnmt1结合在ABCA1或SOAT1启动子区域，发生了超甲基化，从而抑制蛋白的表达。DNMT1-SOAT1/ABCA1轴在细胞胆固醇含量、细胞迁移、细胞硬度以及皮肤修复早期巨噬细胞募集中具有重要作用。

北京大学基础医学院博士后赵川榕，硕士杨倩茹和博士汤润泽为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系周菁教授和姚伟娟副教授为共同通讯作者。该工作还得到中科院力学所李宁副研究员、李旺博士，天津医科大学张栩副研究员，香港中文大学田小雨副研究员等的支持与帮助。该项研究获得了科技部和国家自然科学基金项目资助。

    原文链接：https://www.nature.com/articles/s41536-023-00306-2