越老免疫系统为何却容易被过度激活

　　

               

人体血液样本中两个T细胞的彩色扫描电子显微照片。T细胞是一种白细胞，是人体免疫系统的组成部分。通过改造T细胞中缺乏RIPK1的小鼠，RIKEN的研究人员已经阐明了RIPK1在炎症中的作用。

日本理化研究所的研究人员发现，某些免疫细胞中缺少一种关键的信号分子会诱发幼鼠患上各种与年龄相关的疾病。这一发现最终可能有助于开发治疗与年龄有关疾病的新方法。

衰老对我们的免疫系统不利，它会导致免疫系统过度激活，因此即使看不到病原体，炎症也会发生。这种被称为炎症的慢性、低度炎症会损害组织，使老年人更容易受到感染和多种疾病的影响，包括癌症、2型糖尿病和心脏病。

炎症导致T细胞——识别、反应和记忆特定病原体的免疫细胞——超速运转，产生引起炎症的化合物，如细胞因子和趋化因子。这被称为T细胞的衰老状态。

RIKEN综合医学科学中心的Takashi Saito说:“人们通常有这样的印象，衰老会使细胞活性降低。然而，一些衰老的免疫细胞进入激活阶段，由此产生的炎症可能导致各种年龄依赖性疾病。”

一种被称为受体相互作用蛋白激酶1 (RIPK1)的信号分子通过两种不同的途径控制细胞死亡，这取决于它与哪种化合物结合。最近的研究发现，RIPK1缺乏的人更容易患炎症性疾病。

现在，Saito和他的同事们设计出了只在T细胞中缺乏RIPK1的小鼠。他们发现，这些老鼠在很小的时候就患上了炎症性疾病，而且比正常鼠死得早得多。有趣的是，缺乏RIPK1的T细胞在老年小鼠中的表现与T细胞相似。这项研究发表在《Science Advances》杂志上。

研究小组揭示了这种过早炎症是如何发生的。当RIPK1不存在时，两种化合物caspase-8和RIPK3会导致细胞生长调节剂mTORC1过度激活。这反过来又通过诱导衰老相关基因的表达来促进T细胞衰老，导致各种细胞因子和趋化因子的产生。

这种机制是出乎意料的。“众所周知，Caspase-8和RIPK3可以诱导细胞死亡，”Saito说。“但我们已经证明，它们也有助于激活mTORC1，并在细胞衰老过程中诱导炎症。”

这一发现为寻找治疗炎症的新方法提供了可能性。“我们可以靶向caspase-8和RIPK3来对抗T细胞衰老引起的炎症，”Saito说。

更令人惊讶的是，当研究小组将衰老的T细胞放入正常小鼠体内时，它们恢复为正常的、非衰老的T细胞，这表明环境因素在调节T细胞衰老方面起着重要作用。

该团队目前正在研究RIPK3和caspase-8激活之前发生了什么。他们还想探索什么环境因素允许衰老的T细胞恢复到正常的T细胞。