类风湿关节炎新蛋白药物靶点TAp63

　　

               

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节恶化为特征的自身免疫性疾病。活动期RA患者的临床结果可以通过使用抗风湿病药物如甲氨蝶呤(MTX)得到改善。许多患者依靠MTX来限制RA典型的破坏性关节损伤和功能残疾。虽然该药是一种叶酸拮抗剂，但其在类风湿关节炎患者中的确切机制在很大程度上尚不清楚

先前的研究表明，MTX也会影响一种叫做CD4+ T细胞的白细胞。这些细胞被认为在ra特异性的发展中发挥作用，在白细胞介素17产生辅助T细胞(Th17)和CD4+调节性T细胞(Treg)的激活之间的平衡。研究人员怀疑MTX通过抑制T细胞活性和增加Treg细胞来影响CD4+ T细胞，但除了叶酸代谢外，其具体作用尚不清楚。

最近，一组研究人员发现MTX靶向CD4+ T细胞中的肿瘤蛋白p63 (TP63)。他们的研究结果于2023年5月22日在线发表在JCI Insight期刊上。该团队由千叶大学医学研究生院过敏和临床免疫学系副教授Akiro Suto博士和千叶大学高级学术研究所领导。

其中还包括千叶大学过敏与临床免疫学系的Kensuke Suga博士、Shigeru Tanaka博士和Hiroshi Nakajima博士，以及Kazusa DNA研究所应用基因组学系的Osamu Ohara博士。

“我们热衷于分析MTX治疗前后的基因表达，因为该药物可能靶向CD4+ T细胞，并且对其对活动性RA患者基因表达的影响知之甚少，”Suto博士在讨论团队进行研究的动机时解释道。

研究人员利用来自RA患者的人类CD4+ T细胞的DNA微阵列分析来了解MTX如何影响基因表达。他们还使用基因敲低(一种抑制目标基因的分子技术)和RNA测序(RNA- seq)来验证基因功能。研究人员发现，TP63的一种蛋白异构体TAp63在人和小鼠Th17细胞中高度表达。

Suto博士说:“接受MTX治疗的患者CD4+ T细胞中的TAp63信使RNA表达显著降低。MTX还能抑制人和小鼠Th17细胞中的TAp63蛋白。抑制小鼠Th17细胞中的TAp63导致小鼠自身免疫性关节炎的改善。”

RNA-Seq和基因敲低数据显示，另一个基因FOXP3是Treg细胞的主要调控因子，是TAp63的靶标。当TAp63在Treg细胞中被“敲除”时，Foxp3蛋白表达增加。通过报告基因实验，研究人员证实了TAp63与FOXP3增强子结合并抑制了它。总之，这些发现表明，TAp63与Th17和Treg细胞分化的平衡有着复杂的联系。因此，抑制TAp63可增强Treg细胞的抑制功能，限制自身免疫性RA。

这些发现揭示了MTX作用的强大机制，并显示了Treg细胞如何在RA中保存。它们也证明了TAp63作为RA新的治疗靶点的潜力。