上海交大孙占奎课题组利用LADA策略合成非天然氨基酸以及对多肽直接修饰

【字体: 时间:2023年05月13日 来源:上海交大 新闻学术网

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  非天然氨基酸(UAAs)是有机合成中常见的砌块,在蛋白质标记和药物发现等领域都有广泛的应用。由于其巨大的应用潜力,非天然氨基酸的合成长期以来一直是有机合成的重要课题之一,但是现存合成方法往往需要繁杂的合成步骤。同时,已知的含半胱氨酸的多肽修饰策略主要依赖于巯基的亲核性,通过构建C-S键来得到修饰产物。而...

  

非天然氨基酸(UAAs)是有机合成中常见的砌块,在蛋白质标记和药物发现等领域都有广泛的应用。由于其巨大的应用潜力,非天然氨基酸的合成长期以来一直是有机合成的重要课题之一,但是现存合成方法往往需要繁杂的合成步骤。同时,已知的含半胱氨酸的多肽修饰策略主要依赖于巯基的亲核性,通过构建C-S键来得到修饰产物。而基于C-C键构建的多肽直接修饰的策略仍然比较罕见。因此,通过简单的方法来合成非天然氨基酸和对多肽进行直接修饰具有重要意义。

孙占奎课题组设计了一种LADA策略(Labeling-Activation-Desulfurization-Addition)来合成非天然氨基酸以及对多肽进行直接修饰。理论上,该LADA策略首先使用氟芳烃选择性标记和激活半胱氨酸中的巯基残基,之后光催化脱硫产生碳自由基,与烯烃加成,实现非天然氨基酸的合成以及多肽修饰。

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图1 LADA策略合成非天然氨基酸

此方法能应用于非天然氨基酸的合成以及长肽的直接修饰。无论半胱氨酸在多肽的N端、C端或者中间,均能实现半胱氨酸的位点选择性修饰。LADA策略具有明显的优点,如良好的官能团耐受性、宽广的底物适用范围、合成操作简便。此外,修饰的非天然氨基酸产物的立体构型不受影响,该策略有望应用于多肽药物的开发以及蛋白质的功能化修饰。

01.png

图2 LADA策略一锅法修饰含半胱氨酸的长肽

相关成果已申请专利,文章相继发表在SCIENCE CHINA Chemistry和Chinese Chemical Letters上:论文第一作者分别为上海交通大学药学院博士后周军亮和博士研究生刘芸奇,通讯作者为孙占奎教授。

https://www.sciengine.com/SCC/doi/10.1007/s11426-023-1605-2

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1001841723003996

孙占奎课题组
药学院

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