《Cell》看见新胚胎脑回路，可能引发自闭症

　　

               

正常小鼠的第5层锥体神经元(左)与自闭症基因敲除的小鼠(右)相比，显示出一片无序的皮层

研究人员使用一种新的方法在单细胞分辨率下研究活的胚胎小鼠大脑，发现了在发育的早期阶段皮层中形成的一个活跃的多层电路。从基因上扰乱这个回路会导致类似于自闭症患者大脑中的变化。巴塞尔分子与临床眼科研究所的一个研究小组今天在《Cell》杂志上报道了这一发现。

长期以来，自闭症一直与大脑皮层中的电路故障有关，而大脑皮层是大脑中控制感官知觉、认知和其他高级功能的部分。皮层的大部分是由称为锥体神经元的兴奋性细胞组成。团队想要研究这些神经元何时以及如何在皮层中组装成第一个活跃的回路，但这提出了一个艰巨的挑战。锥体神经元测量的宽度只有人类头发的十分之一，实验过程中的任何运动都可能导致不准确的活动记录。

为了让神经元在研究中保持稳定，研究小组设计了一种手术解决方案:胚胎被固定在母亲腹腔内充满琼脂的3D固定装置中，这样就可以维持正常的胚胎血液流动和温度。

               

小鼠胚胎中锥体神经元的活动(红色)。例子记录了神经元的不同部分

普遍的观点是大脑皮层以“由内而外”的方式发育，六层中最深的一层先出现。从这种角度看，锥体神经元被认为在迁移到皮层的最终位置并彼此形成连接时慢慢变得活跃。但在研究过程中，“我们实际上检测到了一种非常不同的活动模式，”IOB中央视觉电路组的系统神经科学家、该论文的两位主要作者之一Arjun Bharioke说。

“了解皮层中细胞类型和回路的详细发展可以为自闭症和其他神经发育疾病提供重要的见解，”IOB主任、该论文的通讯作者Botond Roska说。“这是我们的研究结果所证实的。”

研究小组特别关注发育成皮层第5层的锥体神经元，发现了一个非常早期的瞬时回路，甚至在六层皮层形成之前，它就已经高度活跃和相关了。这表明神经元在迁移到第5层之前就已经连接起来了。瞬态电路最初有两层:深层和表层。后来，表层变得沉默并消失，而经典的一层一层的皮层发育恢复，第三层中间层形成第5层。

               

胚胎回路发育的图解表示，显示新的早期胚胎回路，与后来形成的第5层进行比较

“我们还想了解这种回路在自闭症模型中是如何变化的，”中央视觉回路组的IOB发育生物学家、论文的另一位主要作者Martin Munz说。通过对缺失两个自闭症相关基因Chd8和Grin2b的一个或两个等位基因的小鼠进行敲除，研究小组有了一个关键发现。这些基因的缺失已知会导致儿童严重的自闭症。在纯合和杂合敲除小鼠中，浅层作为发育残余仍然活跃。“在整个胚胎发育过程中，它从未消失”。此外，基因敲除的小鼠大脑中含有斑块状的皮质紊乱区域，类似于自闭症患者的皮层紊乱区域。

               

在保持胚胎健康和温度的情况下稳定记录胚胎的方法

这些发现表明，锥体神经元的空间组织是由新发现的回路调节的，并且“胚胎回路的变化在与神经发育障碍相关的功能障碍中起着作用，包括自闭症谱系障碍，”Bharioke说。

在未来的研究中，IOB的研究人员将“仔细研究这种早期电路的表层和深层，并独立地操纵它们，”Roska说。“这将对了解神经发育疾病的病因有指导意义。”