Nature Communications | 成纤维细胞介导炎性皮肤过度神经支配新机制

　　

4月10日，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队在Nature Communications在线发表题为“Tenascin C⁺papillary fibroblasts facilitate neuro-immune interaction in a mouse model of psoriasis”的研究论文。

银屑病是一类慢性炎症性皮肤病，常伴随多种并发症，且无法治愈、极易复发，严重影响患者身心健康。神经-免疫互作是皮肤炎症及免疫防御的重要环节。银屑病、特应性皮炎、荨麻疹等皮肤疾病发生时，常常伴随瘙痒、疼痛等神经病变及病损部位神经轴突异常增生。在银屑病中，外周感觉神经特别是痛觉受体能够通过分泌降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽促进真皮树突状细胞IL-23及T细胞IL-17等致病性细胞因子释放加剧炎症。然而，导致皮损部位过度神经支配的线索尚不明晰。

外伤或手术所导致的去神经化常伴随银屑病皮损消退，且神经支配恢复后皮损复发，提示外周感觉神经是银屑病发生与维持的危险因素。王宏林团队此前与瑞金医院麻醉科合作开展了靶向感觉神经治疗银屑病的硬膜外阻滞疗法试点研究，在临床上取得良好疗效，相关成果发表于皮肤病学经典期刊Journal of Investigative Dermatology。为了进一步探究皮损部位过度神经支配的诱因，王宏林团队将目光转向了皮肤中重要的基质细胞——成纤维细胞。

研究团队利用Pdgfra^DreER-tdTomato鼠对皮肤中的成纤维细胞实现了可视化荧光标记谱系示踪，并利用单细胞测序对正常与类银屑病小鼠皮肤成纤维细胞亚群进行了系统分析，发现炎症诱导了一群具有显著神经调控特征的Tnc⁺成纤维细胞。利用皮肤全包埋荧光成像，研究人员明确了小鼠类银屑病皮损中存在神经轴突异常增生的特征，并在此基础上构建了Tnc^DreER-tdTomato荧光报告鼠，揭示了炎症诱导的TNC⁺成纤维细胞亚群定位于毗邻表皮的乳突真皮，且乳突真皮是成纤维细胞、外周神经及T细胞密切接触互作的热点区域。TNC⁺成纤维细胞较对照组能够显著促进原代神经元的神经突生长，该效应由ERK通路介导但不依赖于与神经元胞体的直接接触。成纤维细胞中条件性敲除TNC能够逆转小鼠类银屑病皮损中过度的神经支配，同时抑制角质形成细胞过度分裂增殖与免疫细胞浸润等炎症表型，神经剔除实验进一步证实，TNC的促炎效应是痛觉受体依赖的。真皮中的γδT细胞是致病性17型炎症因子的主要来源，单细胞测序揭示其受到神经突触后信号的调节。研究人员利用Na_v1.8^tdTomatoIL-17A^EGFP双荧光报告鼠展示了不同疾病阶段IL-17A⁺T细胞分布的动态性及其与外周感觉神经的密切互作，为皮肤炎症中的神经免疫互作提供了新的证据。

本研究创新性地提出了损伤/炎症诱导的乳突真皮成纤维细胞功能性亚群促进神经免疫互作与银屑病炎性微环境形成，阐明了胞外基质蛋白TNC促进炎性神经轴突异常增生的具体机制，为慢性皮肤炎症局部免疫微环境重塑提供了全新视角和治疗策略。

本研究受到国家自然科学基金原创探索计划项目、科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、申康医学发展中心促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划临床“五新”创新研发项目与上海市科学技术委员会自然科学基金支持。论文的第一作者是王宏林团队的博士生蔡晓洁与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌团队的博士生韩茂莹，王宏林教授与周斌研究员为本文的共同通讯作者。