支持淀粉样蛋白假说，但建议替代治疗

　　

               

β-淀粉样蛋白病理5xFAD模型中CREB3L2-ATF4上调。

一项对人类脑细胞的分析提供了支持“淀粉样蛋白假说”的新证据，该假说认为阿尔茨海默氏症是由大脑中β -淀粉样蛋白的积累引起的。在这项研究中，哥伦比亚大学的研究人员发现，淀粉样蛋白引发了大脑神经元中两种蛋白质之间的联盟，这种配对与大约一半已知的疾病中发生的基因变化有关，引发了tau蛋白的快速积累，tau蛋白是该疾病中神经退行性变的主要驱动因素。

该研究的资深作者Ulrich Hengst博士说:“这种蛋白质对似乎对这种疾病非常重要，而且因为它在大脑中似乎没有其他功能，所以它是一种新疗法的一个很好的目标。”Ulrich Hengst博士是哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院病理学和细胞生物学副教授(在Taub阿尔茨海默病和衰老大脑研究所)。

研究人员在寻找引发阿尔茨海默病期间脑细胞中数百种基因活动变化的蛋白质时发现了这对蛋白质。“我们的想法是，如果我们可以干扰蛋白质并防止这些变化，我们就可以预防疾病，”Cláudio Gouveia Roque博士说，他是Hengst实验室的副研究科学家，他进行了这项研究。研究人员寻找的不是单独起作用的蛋白质，而是成对的不同蛋白质一起起作用。

“我们知道这种类型的蛋白质必须成对工作，但之前的阿尔茨海默病研究并没有寻找特定的对。因此，我们对阿尔茨海默病发展背后的变化的理解是碎片化和不完整的，”Hengst说。“正因为如此，我们很可能错过了治疗的机会。”

淀粉样蛋白使蛋白质粘在一起

Hengst和Gouveia Roque以及Hengst实验室之前的副研究员Jimena Baleriola的研究发现了两种蛋白质——ATF4和CREB3L2，它们相互结合是由淀粉样蛋白触发的，它们共同与阿尔茨海默病期间脑细胞中发生的大约50%的基因表达变化相互作用。一旦形成，CREB3L2-ATF4对就会激活其他蛋白质网络，导致致命的tau沉积物积聚在神经元内。这种蛋白质对还会使清除神经元中旧的和有损伤的蛋白质的细胞机制失效，这是阿尔茨海默病的另一个标志。

研究人员发现，尽管CREB3L2和ATF4在健康神经元中也单独存在，但在过量淀粉样蛋白等压力存在的情况下，它们结合在一起的程度大大增加。

“这两种蛋白质就像两个十几岁的男孩，单独来看，它们可能相对无害。但如果你把他们放在一起，房间里没有一个负责任的成年人，他们很可能做不好。”

新的治疗方法

研究结果表明，阿尔茨海默病可以通过干扰CREB3L2-ATF4对来治疗。“通常情况下，控制基因活性的蛋白质是非常糟糕的药物靶点，因为它们控制了太多的基因。但通过针对这一对，我们可能能够保留两个单独蛋白质的功能，同时防止它们结合在一起的不良影响，”Hengst说。

Hengst和Gouveia Roque已经发现了一种药物dovitinib，它可以干扰蛋白质对的作用。Dovitinib已被FDA批准用于治疗肾癌，但尚未用于治疗阿尔茨海默氏症。“尽管如此，这种药物对神经元没有毒性，而且可以穿过血脑屏障，所以这对未来的药物开发是个好兆头，”Hengst说。

Gouveia Roque补充说:“我们不是在谈论用这种方法去除淀粉样蛋白。如果我们能干扰蛋白质对，我们就能减缓甚至阻止疾病的发展。是的，大脑中仍然会有淀粉样蛋白，但神经元对它的反应会小得多。人们可以假设，这种药物可以与减少淀粉样蛋白的药物联合使用，效果会更好。”

这篇论文发表在《Science Advances》杂志上。