生物医学工程研究所黄鹏羽团队开发CKI算法发现肝细胞转分化关键激酶PIM1并揭示其作用机制

　　

创新工程进展快报第174期

2022年9月6日，中国医学科学院生物医学工程研究所黄鹏羽团队在Nature Communications《自然通讯》发表了题为 “PIM1 promotes hepatic conversion by suppressing reprogramming-induced ferroptosis and cell cycle arrest”（PIM1通过抑制重编程诱导的细胞铁死亡和细胞周期阻滞促进肝向转分化）的论文。研究开发了“核心激酶推断”（central kinase inference, CKI）算法，通过整合磷酸化组和转录组数据，预测并发现丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PIM1在人皮肤成纤维细胞向肝细胞转分化早期的关键作用，并揭示了PIM1主要是通过抑制重编程诱导的细胞铁死亡和细胞周期阻滞来促进肝细胞转分化。

肝细胞在药物评价、细胞治疗、生物人工器官等领域具有重要的应用价值。然而，如何高效获取具有成熟功能的肝细胞一直是瓶颈问题。本研究团队基于CKI算法预测出PIM1是肝向转分化的关键调控激酶（图一）。进一步研究发现过表达PIM1可以抑制细胞命运转变导致的细胞周期阻滞和细胞铁死亡，从而大幅提高肝向转分化的效率，并能显著促进转分化肝细胞的成熟。这项工作利用CKI算法也发现了双分化潜能的小鼠肝祖细胞在向成熟肝细胞分化过程中，环磷酸腺苷（cAMP）通过蛋白激酶C的激酶活性亚基（?亚基、?亚基）、X-连锁蛋白激酶等促进肝细胞成熟的机制。该项研究不仅为更高效地获取成熟的转分化肝细胞提供了关键的机制基础，也为多组学整合的重要激酶预测提供了高效的计算方法。

图一：通过CKI算法发现肝祖细胞分化成熟和肝向转分化过程中的关键激酶

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021- I2M-1-058, 2022-I2M-2-003）等项目资助。中国医学科学院生物医学工程研究所黄鹏羽研究员、华中科技大学薛宇教授、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授为共同通讯作者，生物医学工程研究所袁阳阳博士、雒苗苗、上海科技大学庄绪冉博士、华中科技大学王晨玮、林少峰为共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32976-9