ATE1酶在细胞应激反应中发挥作用，为新的治疗靶点打开了大门

ATE1与铁和硫离子簇结合，使其活性增加两到三倍。当细胞产生簇的能力被阻断时，ATE1的活性就会急剧下降。研究人员发现ATE1对氧高度敏感，他们认为这与它在调节细胞对氧化应激反应中的作用有关。

　　

   

   

图片:ATE1酶基本功能的图解。ATE1影响精氨酸(小绿圈)从tRNA(左边蓝色斑点)转移到另一个蛋白质(右边蓝色斑点)。《自然通讯》上的一篇新论文发现，ATE1结合铁-硫簇(左边红圈和黄圈)，这极大地提高了它的功效。同一篇论文还发现ATE1对氧敏感，表明它可能调节细胞对氧化应激的反应。(插画:Verna Van)

《自然通讯》上的一篇新论文阐明了一种以前知之甚少的酶是如何在细胞中工作的。许多疾病都与慢性细胞应激有关，UMBC的Aaron T. Smith及其同事发现这种酶在细胞应激反应中起着重要作用。更好地了解这种酶的功能和控制方式可能会导致发现这些疾病的新治疗靶点。

这种酶被命名为ATE1，它属于一种称为精氨酸- trna转移酶的酶家族。这些酶将精氨酸(一种氨基酸)添加到蛋白质中，通常会标记出细胞中需要破坏的蛋白质。破坏错误折叠的蛋白质(通常是由于细胞压力造成的)对于防止这些蛋白质对细胞功能造成严重破坏非常重要。功能异常蛋白质的积累会导致身体出现严重问题，导致阿尔茨海默氏症或癌症等疾病，所以能够有效地清除这些蛋白质是长期健康的关键。

诱人的影响

这篇新论文证明了ATE1与铁和硫离子簇结合，当它与其中一个铁-硫离子簇结合时，酶的活性增加了两到三倍。更重要的是，当研究人员阻止细胞产生簇的能力时，ATE1的活性急剧下降。他们还发现ATE1对氧高度敏感，他们认为这与ATE1通过氧化应激过程调节细胞应激反应的作用有关。

“我们对此非常兴奋，因为它有很多非常诱人的下游影响，”特别是与酶在疾病中的作用有关，化学和生物化学副教授史密斯说。

史密斯的实验室最初研究酵母蛋白，但也表明小鼠版本的ATE1表现类似。史密斯解释说，这很重要。他说:“既然酵母蛋白和小鼠蛋白的行为方式相同，我们有理由相信，因为人类蛋白与小鼠蛋白非常相似，它的行为方式也可能相同。”

新方法

在他们取得突破性的发现之前，史密斯和当时的研究生、生物化学和分子生物学22岁博士维尔纳·范(Verna Van)已经尝试了很长一段时间来诱导ATE1与血红素结合，血红素是一种含有铁的化合物，是结合血液中的氧气所必需的，以证实另一组的结果。史密斯承认，这并没有起作用，他们变得越来越沮丧。但是有一天，当史密斯正在准备一场关于蛋白质与金属和硫原子簇结合的讲座时，他意识到他即将与学生一起讲解的蛋白质看起来与ATE1相似。

认识到这一点后，史密斯和范采取了一种新的方法。在实验室中，他们将生成铁硫团簇的原料添加到含有ATE1的溶液中，结果表明ATE1确实能结合铁硫团簇。“这看起来很有希望，”史密斯回忆道。“我们对此非常兴奋。”

事实上，这种酶能结合这些簇是有趣和新颖的，“但随后我们也问，这是否会影响酶的功能，”史密斯说。经过一年多的额外实验，答案是肯定的。在这个过程中，史密斯的团队还确定了酵母中ATE1的结构(没有与之结合的簇)，他们于2022年11月发表在《分子生物学杂志》上。

微妙但意义重大

大约在同一时间，另一个小组也发表了一种略有不同的ATE1结构。另一个基团的结构有一个锌离子(另一种金属)结合在铁硫簇的地方。锌就位后，将一个关键氨基酸旋转约60度。这可能看起来无关紧要，但Smith认为，他假设的与聚类相似的旋转是聚类在ATE1功能中所起作用的关键。

旋转的氨基酸直接靠近蛋白质与ATE1相互作用的地方，最终标记它进行降解。史密斯说，改变氨基酸的角度会“非常微妙地”改变蛋白质结合位置的形状，但会“非常微妙地”改变其活性。

向前看，回头看

史密斯还想探索锌和铁硫簇之外的其他金属是如何影响酶的活性的。此外，他的实验室正在努力确定ATE1在酵母以外的生物中的结构，并确认ATE1结构与铁-硫簇结合。

所有这些步骤将建立一个更清晰的图像，ATE1如何在细胞中发挥作用和调节。史密斯还说，他认为迄今为止尚未被证明能结合铁硫簇的蛋白质可能确实依赖于它们。

这篇新论文实际上追溯到史密斯在UMBC的第一天。他一直对蛋白质修饰感兴趣，而添加精氨酸则是一种更不寻常的方法。他说:“我总是会回想起一些事情，并想，‘哦，更好地理解它是如何工作的，这将非常有趣。’”

几年后，他的团队在发现精氨酸修饰如何影响细胞功能和疾病方面处于领先地位。

文章标题

Iron-sulfur clusters are involved in post-translational arginylation