新发现：线粒体信号通路参与整合应激反应促进肿瘤生长

2023年2月25日的Oncotarget的第14卷发表了一篇新的文章，题为“线粒体参与整合应激反应以促进肿瘤生长”。这项研究提出了一个关于不依赖雄性激素的前列腺癌如何通过利用线粒体信号通路来驱动肿瘤特征的新方式

　　

前列腺癌(PCa) 是美国男性中诊断最多和第二大致命的癌症，估计在2022年有268,490例新病例和34500例死亡(ACS癌症事实和数字2022)。虽然早期前列腺癌患者的预后仍然非常好(>99%的5年总生存率，OS)，但被诊断为转移性前列腺癌的男性5年生存率为30%，这清楚地表明这些患者需要治疗方案(ACS癌症事实和图2022)。”发表在Oncotarget的这篇新研究中，来自科罗拉多大学医学院的研究人员Dillon P. Boulton和M. Cecilia Caino揭示了抗去势转移性前列腺癌(PCa) 中一个线粒体信号通路的参与作用。

由于前列腺癌对雄激素驱动的强烈依赖，第一和第二疗程的治疗通常采取雄激素剥夺疗法或直接与其他几种细胞毒性药物联合靶向雄激素受体（去势疗法）。不幸的是，一些肿瘤对这些雄激素轴疗法产生了耐药性，并进展到耐去势的转移性前列腺癌，导致了大多数此类前列腺癌死亡。这种情况表明需要为转移性前列腺癌找出可靶向的新目标以开发新的疗法。

线粒体很可能是促进肿瘤发生和转移的关键细胞器。线粒体可以通过其在ATP产生、生物合成、钙铁平衡和氧化还原平衡等方面的多种功能促进肿瘤进展。沿着这个思路，研究人员发现了一个新的信号通路——线粒体通过作为一个信号平台促进有效的压力信号，促进抗去势的转移性前列腺癌的生长。该途径以线粒体Rho GTPase 2 (MIRO2)为中心，MIRO2是GTPase Ras超家族中的一种线粒体外膜蛋白。MIRO2和它的同源基因 MIRO1最初在神经元中被发现，它们的功能是连接线粒体与驱动蛋白和动力蛋白马达，以支持有效的线粒体运输。作者发现，MIRO2在非神经元细胞的线粒体长距离运输中是可有可无的，这提示其可能具有不同的功能。虽然大量的工作表明了MIRO2在许多线粒体功能中的重要性，包括基于肌动蛋白的线粒体运动、线粒体自噬、维持线粒体-内质网接触以及在非致瘤细胞中嵴形态的适当形成，但这种蛋白在癌症中的功能几乎是未知的。

研究发现，复发/进展的疾病患者有更高的MIRO2 mRNA表达，而MIRO2高表达与这些患者无病生存期更短相关。使用雄激素敏感和雄激素不敏感的细胞模型，发现MIRO2对PCa细胞的生长和生存是普遍关键的。重要的是，MIRO2的表达与PCa肿瘤的生长强烈相关。为了确定MIRO2如何支持PCa的生长和生存，作者通过共免疫沉淀质谱法确定了新的MIRO2结合伙伴，排在最前的是GCN1。

研究发现GCN1（General Control of Non-derepressible 1）对PCa细胞的生长和生存也至关重要。GCN1作为GCN2的上游激活因子，GCN2是参与整合应激反应(integrated stress response, ISR)的主要激酶之一，其功能是感知多种细胞内应激，包括氨基酸的有效性、氧化还原应激和肌动蛋白动力学信号。有趣的是，MIRO2敲除显著抑制了细胞在氨基酸剥夺条件下激活整合应激反应的能力——但敲除MIRO1没有这种效应，这为特定情况下MIRO1和MIRO2的非重叠功能提供了坚实的证据。此外，MIRO2对PCa细胞生长的影响主要是通过ATF4表达介导的。

有趣的是，敲除MIRO1对PCa的生长、生存或应对营养剥夺的压力信号没有影响，这与最近在小鼠胚胎成纤维细胞中进行的研究——这些研究表明MIRO1和MIRO2在功能上是冗余的或相互合作来维持细胞健康——是相反的。MIRO1补偿MIRO2的能力是否在癌细胞中丢失，或者补偿能力是否依赖于功能，需要进一步的研究。

另一项重大发现是发现了许多此前未知的MIRO2结合伙伴。过往在非肿瘤细胞中发现的许多MIRO2结合伙伴在癌细胞中却没有发现，这提示：MIRO2的功能可能在1)癌症细胞与正常细胞或、2)应激细胞与非应激细胞中完全不同。此外，虽然MIRO2和GCN1的相互作用在许多PCa细胞系和患者的肿瘤样本中很容易发现，但这种相互作用在正常的永生化细胞系或患者样本的正常前列腺上皮中几乎完全消失。这表明，靶向MIRO2-GCN1轴对患者正常细胞的脱靶效应有限。

研究还发现，在小鼠体内建立的实体瘤强烈诱导GCN2的激活。此前已有研究表明GCN2是线粒体健康和PCa肿瘤生长的关键传感器。已经开发了两种GCN2激酶抑制剂，并在体内进行了测试。虽然GCN2抑制剂单独在急性淋巴细胞白血病的体内模型中没有显示出疗效，但当与血清中依赖天门冬酰胺(ASNase)的天门冬酰胺和谷氨酰胺耗竭联合使用时，已经观察到GCN2抑制剂强大的抗肿瘤增殖作用。在这种情况下，ASNase的处理迫使肿瘤细胞激活GCN2来存活，此时GCN2抑制剂正好发挥作用。

这项研究为突出线粒体的重要性提供了新的证据：线粒体在传统的代谢中枢之外，是促进肿瘤生长的重要信号节点，为开发新的靶向治疗前列腺癌患者提供了一个新的机会。