mRNA疫苗与药物开发的前景和改进策略

COVID-19结束后，mRNA疫苗还有前途吗?信使rna疫苗还有前途吗?

　　

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COVID-19结束后，mRNA疫苗还有前途吗?辉瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗在过去几年的OVID-19疫情中取得了巨大的成就，使人们对这项技术的理解和关注。

此后，国内外越来越多的公司开始开发mRNA药物。

信使rna药物的研发领域已成为过去两年增长最快的生物医学领域。辉瑞、BioNTech、Moderna、赛诺菲、GSK和阿斯利康等跨国公司已经开始全面部署mRNA技术。

通过自主/合作研发，布局mRNA疫苗药物及相关产业链。

30年前，基于mRNA的核酸疫苗被提出，希望生产安全、通用和易于制造的疫苗。

与传统疫苗相比，mRNA疫苗有许多优点:与一些病毒疫苗不同，mRNA不会整合到基因组中，避免了插入突变的担忧（这点还需继续观察在反转录酶的作用下的情况）;mRNA疫苗可以在无细胞的方式生产，使其快速，经济，高效的生产。

此外，单个mRNA疫苗可以编码多种抗原，增强针对适应性病原体的免疫反应，并能够在单一配方中靶向多种微生物或病毒变体。

然而，随着COVID-19疫情的结束，mRNA疫苗将何去何从?

mRNA疫苗的应用领域并不局限于COVID-19疾病

mRNA疫苗不仅可以应用于COVID-19领域，还可以应用于巨细胞病毒(CMV)、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、狂犬病毒等病原体的预防或治疗性疫苗(主要是癌症疫苗)的开发等领域。

图:mRNA疫苗的发展模式。按地理区域和行业发展

无论是预防还是疾病治疗领域，mRNA技术理论上都可以生产出人类所需的任何蛋白质。因此，mRNA技术的价值不言而喻。

企业也在积极寻找下一个mRNA疫苗的出口，比如辉瑞与BioNTech合作开发带状疱疹疫苗，或者默克与Moderna合作开发个性化癌症疫苗。

2023年2月23日，FDA批准Moderna/ Merk & Co.个性化mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940和Keytruda联合疗法“突破疗法”指定，用于高危黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

这一命名意味着mRNA疗法可能成为治疗黑色素瘤和其他癌症的新前沿。

与此同时，因与辉瑞公司共同开发新冠病毒疫苗而备受瞩目的BioNTech等企业也在积极开发新的mRNA药物。

后疫情时代，积极部署mRNA技术在其他适应症的应用。

BioNTech在肿瘤学领域有很多布局，治疗癌症是公司未来的重点。

他们的研发管道不仅包括基于mRNA技术的各种疫苗和创新疗法，还包括细胞和基因疗法、靶向抗体、小分子免疫调节剂、ribologicals (ribologicals，如mRNA编码的细胞因子)和新一代免疫调节剂，这些不同的疗法也可以结合起来获得更好的疗效。

除新型冠状病毒外，BioNTech还在开发疟疾、结核病和艾滋病疫苗。

传说:BioNTech的其他mRNA疫苗管道

 

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越来越多的mRNA药物进入临床试验

进入临床试验的mRNA治疗产品线持续增长，全球研发管道超过200个，特别是用于治疗罕见单基因疾病的蛋白质替代品的全身递送，以及用于癌症免疫治疗的细胞因子或抗体3。

AZD8601是一种编码血管内皮生长因子(VEGF-A)的mRNA，由阿斯利康(AstraZeneca)与Moderna合作开发。2021年11月，阿斯利康宣布了2a期EPICCURE研究的积极结果:在心力衰竭(HF)患者中，AZD8601达到了安全性和耐受性的主要终点。

但在2022年7月，阿斯利康从二期临床研发管道中切断了AZD8601研发管道。

该制药巨头在报告了阳性结果几个月后放弃了mRNA疗法。但该疗法仍在Moderna的研发过程中。

图:部分mRNA药物临床管道

mRNA治疗的挑战与解决方案

然而，将mRNA转化为一种新的治疗方式，使罕见和常见病患者受益仍然面临一系列挑战4:

1. mRNA疗法需要产生高水平的蛋白质;

2. mRNA治疗产生的蛋白质组织生物利用度差，在血液循环中的半衰期短，载体的递送效率低;

3. 反复给药会刺激先天免疫反应，导致蛋白表达水平下降。

尽管困难重重，研究人员仍致力于开发一系列创新技术，以解决mRNA优化、传递、生产和药物方面的问题:

1. 用化学修饰的核苷代替天然核苷(特别是尿苷)优化mRNA序列，显著降低mRNA被先天免疫系统识别的可能性，提高蛋白质表达水平;

2. 基于RNA病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导自我扩增mRNA (samRNAs)序列的复制，从而降低给药频率;

3.使用环状RNA (circRNA)代替线性RNA;

环状rna (Circular RNAs, circRNAs)是真核细胞中通过反向剪接产生的稳定且普遍存在的rna。合成的环状rna和一些内源性环状rna可以编码蛋白质，提高了环状rna作为基因表达平台的前景。

第1-6部分对应上游内含子和5 ' UTR, IRES, N-末端(N ')标签，编码序列(CDS)， C-末端(C ')标签，3 ' UTR和下游内含子通过金门反应分别克隆成部分质粒5。

部分质粒和环状rna骨架在第二次金门反应中结合生成环状rna质粒。

circRNA骨架包含一个CAG启动子，使环状RNA在纤维素中瞬时转染后转录，一个IVT启动子，辅助RNA循环的同源序列，一个促进RNaseR合成能力的低结构区域，以及细菌表达的GFP脱落序列，以负向选择不正确的组装。

如果使用没有N '或C '标签的cd，则部件3-5替换为单个部件。随后将环状RNA质粒的PCR产物作为IVT合成RNA的模板。

 

最后进行RNaseR纯化，消化线性RNA，分离环状RNA。

4. 提高mRNA纯度;

5. 优化载体传递系统，如使用脂质纳米颗粒(LNP)传递系统、细胞外囊泡传递系统、仿生载体系统;

信使rna疗法的成功很大程度上取决于能够安全、有效和稳定地将遗传物质转化为功能蛋白质的传递系统的可用性。传递系统是指如何包裹单链mRNA，使其不被降解，并成功与细胞膜融合到细胞内的技术。在输送系统中，主流的方法是采用LNP技术。

其他的运载系统目前也在开发中。You等人在《自然生物医学工程》上报道，人真皮成纤维细胞的细胞纳米孔所产生的细胞外囊泡(EVs)包裹在细胞外基质α1I型胶原(COL1A1) mRNA上，诱导胶原蛋白移植物的形成，并减少光老化小鼠胶原缺失真皮中皱纹的形成6。

 

6. 通过改变给药方式增加组织靶向性，如吸入给药代替静脉输注可直接将药物输送到肺部，鼻内给药代替直接脑内注射成为一种靶向中枢神经系统的无创方法。侵入式给药方式;

7. 通过在LNP配方中添加不同类型的脂质，可以改变LNP输送的组织特异性。

疫情的结束并不意味着信使rna药物的终结。mRNA药物不仅可以应用于COVID-19疾病，还可以应用于其他传染病和癌症。目前，国内外很多公司都在部署mRNA药物，也许在未来让我们期待发现预防癌症的mRNA !

参考文献

1. Arun Kumar, Jeremy Blum, Tung Thanh Le, Nicolas Havelange, Diletta Magini和In-Kyu Yoon，传染病的mRNA疫苗开发前景，自然评论药物发现21,333-334 (2022)

2. BioNTech |技术定制治疗方法

3.Ken Garber, mRNA先驱重新关注治疗，自然评论药物发现21,699-701 (2022)

4. Eduarde Rohner, Ran Yang, Kylie S. Foo, Alexander Goedel和Kenneth R. Chien，打开mRNA治疗的承诺，自然生物技术第40卷，第1586-1600页(2022)

5. Robert Chen, Sean K. Wang, Julia A.工程环状RNA增强蛋白质生产，自然生物技术第41卷，第262 - 272页(2023)

6. 尤毅，田宇，杨兆刚，石俊峰。用于胶原蛋白替代治疗的细胞外囊泡，Nat. Biomed。Eng(2023)。

COVID-19结束后，mRNA疫苗还有前途吗?

(资料来源:互联网，仅供参考)

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