为什么年长的父亲会把更多的基因突变遗传给他们的后代

重要的不仅仅是突变的数量。

　　

   

   

来自果蝇睾丸的RNA测序数据显示，较老的精子相关细胞(左侧为蓝绿色)和较年轻的精子相关细胞(右侧为粉红色)之间存在显著差异。    

男性生殖系统是新基因出现的一个热点。也许这解释了为什么从父亲那里遗传的新突变比从母亲那里遗传的多。然而，它并没有解释为什么年长的父亲比年轻的父亲传递更多的突变。

长期以来，这些有据可查的趋势背后的机制一直是个谜。现在，洛克菲勒大学的科学家描述了为什么年长的雄性果蝇更有可能将突变遗传给后代，这可能会为人类遗传疾病的风险提供线索。

Li Zhao实验室的研究人员研究了生殖细胞产生精子过程中发生的突变，即精子发生过程。他们发现，突变在年轻和年老的果蝇的睾丸中都很常见，但从一开始，年老的果蝇的睾丸就有更多的突变。此外，这些突变中的许多似乎在年轻果蝇的精子发生过程中被身体的基因组修复机制清除了，但它们无法在年老果蝇的睾丸中被修复。

“我们试图测试是否较老的生殖细胞在突变修复方面效率较低，或者较老的生殖细胞是否一开始就更突变，”第一作者Evan Witt说，“我们的研究结果表明，实际上两者都有。在精子发生的每个阶段，老年果蝇的每个RNA分子的突变都比年轻果蝇多。”

基因层面的自我护理  

基因组通过一些修复机制来保持自身的完整。当涉及到睾丸时，它们必须加班工作，因为睾丸的基因表达率是所有器官中最高的。此外，在精子生成过程中高度表达的基因往往比那些不表达的基因有更少的突变。这听起来有悖常理，但它是有道理的。一种解释睾丸为什么表达这么多基因的理论认为，这可能是一种基因组监视机制，一种揭示并剔除有问题的突变的方法。

但研究人员发现，当涉及到老年精子时，这种清除机制就会停止工作。先前的研究表明，错误的转录偶联修复机制(只修复转录基因)可能是罪魁祸首。

遗传的还是新的突变?  

为了得到这些结果，科学家对大约300只果蝇睾丸的RNA进行了单细胞测序，其中大约一半是年轻果蝇(48小时大)，一半是年老果蝇(25天大)，这推进了他们从2019年开始的一系列研究。为了了解他们检测到的突变是体细胞的，还是遗传自果蝇的父母，还是在个体果蝇的生殖细胞中从头产生的，他们对每只果蝇的基因组进行了测序。研究人员证明每个突变都是真正的原始基因。Witt说:“我们可以直接说，这种突变不存在于同一只果蝇的体细胞DNA中。我们知道这是一种从头突变。”

这种非常规的方法——从单细胞RNA测序中推断基因组突变，然后将其与基因组数据进行比较的方法，允许研究人员将突变与发生突变的细胞类型相匹配。Witt说:“这是比较细胞类型之间突变负荷的好方法，因为你可以在整个精子发生过程中跟踪它们。”

与人类的关系  

下一步是将分析扩大到更多年龄组的果蝇，并测试这种转录修复机制是否会发生——如果发生了，就确定负责的途径，Witt说。“是什么基因在突变修复方面，真正推动了年老果蝇和年轻果蝇之间的差异?”

Zhao说，因为果蝇的繁殖率很高，研究它们的突变模式可以为新突变对人类健康和进化的影响提供新的见解。

Witt补充说:“一个突变较多的男性生殖系是否比突变较少的男性生殖系更具有或更不具有生育能力，这在很大程度上是未知的。除了在人口水平上的研究外，关于它的研究并不多。如果人们从年迈的父亲那里遗传了更多的突变，就会增加新生遗传疾病或某些类型癌症的几率。”

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Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline