科学家在实验室培育出了“更聪明”的大脑器官

加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的成员Eli和Edythe Broad中心发现了如何创造更准确、一致的大脑器官来开发神经疾病的治疗方法。

　　

   

   

带有神经干细胞(红色)和皮质神经元(绿色)的微型大脑器官切片。    

• 近年来，小型脑类器官已被用于实验室模拟各种疾病，从阿尔茨海默症到COVID-19。

• 由于没有创造这些类器官的标准过程，有些器官比其他器官更准确地模拟了大脑的结构，这可能导致不一致的科学发现。

• 一项新的研究为持续生成高质量、结构良好的类器官提供了指导方针和方法。

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通过在实验室中使用干细胞培育微型脑样器官，科学家们为神经发育、疾病和治疗的研究开辟了一条新的途径，这些研究无法在活人身上进行。但并不是所有的小大脑器官都是一样的，要让它们精确地模仿它们所建模的人类脑组织一直是一个长期的挑战。

加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究Eli和Edythe Broad中心的成员Bennett Novitch说:“现在，这就像西部大荒，因为没有生成微型大脑器官的标准方法。”他是一篇关于该主题的新论文的资深作者。“每个神经科学家都想为他们最喜欢的疾病制作一个大脑类器官模型，但每个人的类器官并不总是看起来一样。”

事实上，由于它们的生产没有共同的协议，而且缺乏质量控制指南，类器官可能在不同的实验室之间——甚至在不同的批次之间——有所不同，这意味着在一个类器官中得出的发现在另一个类器官中可能并不成立。

这篇新论文的第一作者、加州大学欧文分校(UC Irvine)解剖学和神经生物学助理教授Momoko Watanabe说:“如果我的实验室和大厅另一端的另一个实验室使用同样疾病的迷你大脑器官模型进行药物筛查，我们仍然可能得到不同的结果。我们不知道谁的发现是正确的，因为我们看到的差异可能是我们的模型不同的反映，而不是疾病的反映。”

他们的新研究提出了指导方针，可以帮助科学家克服阻碍这些类器官充分发挥潜力的两大障碍:均匀性和结构的差异。对于研究精神分裂症和自闭症谱系障碍等疾病来说，拥有精确而持续地重现大脑特定部分结构和细胞组成的类器官尤为重要。在这些疾病中，受影响的人的大脑通常在结构上与神经系统正常的大脑相同，但在功能上却表现出明显的差异。

“如果我们的类器官的细胞类型失衡或结构非常不规则，我们将永远无法识别大脑结构和功能的微妙差异——这与神经疾病患者有关，”Novitch说，他也是加州大学洛杉矶分校大脑研究所神经修复综合中心的主任。

创造最好的类器官:一个成熟度的问题  

为了制造直径在1到5毫米之间的微型脑类器官，科学家们首先将人类皮肤或血细胞重新编程，使其成为诱导多能干细胞——一种可以分化为人体任何细胞类型的细胞。然后，他们引导这些诱导多能性干细胞产生神经干细胞，这种干细胞可以产生大脑中发现的大多数细胞类型。当神经干细胞形成时，它们可以被诱导聚集成3D类器官。很简单。但是为什么有些器官比其他器官更像人类的大脑呢?

为了回答这个问题，该团队与加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的多能性专家Kathrin Plath和Amander Clark合作。他们发现，培育类器官的干细胞的发育成熟度会影响其质量，就像食材的新鲜程度会影响一道菜的质量一样。

Watanabe说:“在人类胚胎发育过程中，神经系统是最早形成的结构之一，因此，发育早期的干细胞最擅长产生大脑类器官是有道理的。”

研究人员随后发现，将人类干细胞保持在适合类器官形成的早期发育状态的最佳方法是将它们与鼠皮肤细胞(称为成纤维细胞喂养器)一起在培养皿中生长，因为这些细胞提供了必要的化学信号和结构支持，帮助干细胞随着时间的推移膨胀并保持其不成熟状态。不幸的是，他们还发现，使用小鼠细胞可能会使类器官不太适合发展细胞疗法，以取代病变或受损的神经组织。此外，这些喂养支持的方法比许多实验室常用的干细胞生长方法更费力。

接下来，研究小组转向RNA测序和计算分析，试图确定产生良好类器官的干细胞和不能产生良好类器官的干细胞之间的遗传差异。这使他们能够识别出四种分子——都属于转化生长因子β超家族分子——它们负责保持干细胞处于发育不全的状态。将这四种分子添加到培养皿中生长的干细胞中，使它们处于不成熟状态，并使这些细胞产生高质量、结构良好的类器官。

“我们找到了一种鱼与熊掌兼得的方法，”Novitch说。“我们已经把鼠细胞从等式中剔除，但保留了它们在类器官形成方面的一些好处，这让我们更接近研究和开发复杂神经疾病治疗方法的目标。”

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