两项血液干细胞研究可能改变未来医学

　　

悉尼新南威尔士大学(UNSW)生物医学工程师和医学研究人员在胚胎血液干细胞创造方面的独立新发现，有一天可能会消除对血液干细胞捐赠者的需求。

这些成就是再生医学朝着使用“诱导多能干细胞”治疗疾病的方向迈进的一部分。这种方法是从成人组织细胞中逆向工程干细胞，而不是使用活的人类或动物胚胎。尽管自2006年以来我们已经了解了诱导多能干细胞，但研究人员仍有大量的知识需要了解，如何在实验室中人工和安全地模仿人体细胞分化，以提供靶向治疗。

诱导多能干细胞是一种可直接由体细胞产生的多能干细胞。体细胞是除配子、生殖细胞、配子细胞或未分化的干细胞外，构成多细胞有机体主体的任何生物细胞。

新南威尔士大学的研究人员最近在这一领域完成了两项研究，这两项研究不仅揭示了血液干细胞的前体如何在动物和人类中发生，而且揭示了它们如何被人工诱导。

2022年9月13日，新南威尔士大学生物医学工程学院的科学家在《Cell Reports》杂志上发表了一项研究。他们演示了如何在实验室中使用微流体设备模拟胚胎心脏的跳动，从而开发出人类血液干细胞“前体”，这是一种即将成为血液干细胞的干细胞。

在最近发表在《Nature Cell Biology》上的另一篇文章中，新南威尔士大学医学与健康学院的研究人员揭示了小鼠胚胎中负责产生血液干细胞的细胞的身份。

这两项研究都是了解血液干细胞如何、何时、何地以及哪些细胞参与创造的重要步骤。在未来，这一知识可以用于帮助癌症患者，以及其他接受了高剂量放射和化疗的患者，以补充他们耗尽的血液干细胞。

模拟心脏

在《Cell Reports》中详细介绍的这项研究中，第一作者Jingjing Li博士和其他研究人员描述了一个3cm x 3cm的微流体系统是如何泵入从胚胎干细胞系中产生的血液干细胞，以模拟胚胎的心脏跳动和血液循环状况。

她说，在过去的几十年里，生物医学工程师一直试图在实验室培养皿中制造血液干细胞，以解决供体血液干细胞短缺的问题。但至今还没有人能够做到这一点。“部分问题在于，我们仍然没有完全理解胚胎发育过程中微环境中发生的所有过程，这些过程导致胚胎发育第32天左右产生血液干细胞，”Li博士说。“所以我们制作了一个模拟心脏跳动和血液循环的设备，以及一个眼眶震动系统，当血细胞在设备中或在培养皿中移动时，该系统会对血细胞产生剪切应力或摩擦。”

这些系统促进了前体血液干细胞的发育，这些干细胞可以分化成各种血液成分——白细胞、红细胞、血小板和其他。他们很兴奋地看到这个被称为造血的过程在设备中被复制。

该设备不仅创造了血液干细胞前体，进而产生了分化的血细胞，而且还创造了胚胎心脏环境的组织细胞，这对这一过程至关重要。

令人惊讶的是，当血液干细胞在胚胎中形成时，它们会在被称为主动脉的主血管壁上形成。它们基本上从主动脉出来进入循环，然后进入肝脏形成所谓的决定性造血，或决定性的血液形成。让主动脉形成，然后细胞从主动脉进入血液循环，这是产生这些细胞所需的关键步骤。现在这项研究已经证明，我们可以产生一种可以形成所有不同类型血细胞的细胞。它与主动脉内膜的细胞密切相关——因此我们知道它的起源是正确的——而且它会增殖。

研究人员对他们在用机械装置模拟胚胎心脏状况方面取得的成就持谨慎乐观态度。他们希望这能成为解决当今限制再生医学治疗的挑战的一步:供体造血干细胞短缺、供体组织细胞排斥，以及围绕使用体外受精胚胎的伦理问题。

“用于移植的血液干细胞需要与患者具有相同组织类型的供体，”共同作者Robert Nordon教授说。“从多能干细胞系中制造血液干细胞将解决这个问题，而不需要组织匹配的供体提供充足的供应来治疗血癌或遗传疾病。”

Li博士补充说:“我们正在利用生物反应器扩大这些细胞的生产规模。”

谜团解开了

同时，独立于Li博士和Nordon教授工作。新南威尔士大学医学与健康学院的John Pimanda教授和Vashe Chandrakanthan博士正在进行他们自己的研究，研究胚胎中如何产生血液干细胞。

在对小鼠的研究中，研究人员寻找哺乳动物天然利用血管内皮细胞制造血液干细胞的机制。

“我们已经知道，这一过程发生在哺乳动物胚胎中，在造血过程中，位于主动脉的内皮细胞转变为血细胞，”Pimanda教授说。“但到目前为止，调控这一过程的细胞的身份一直是个谜。”

他们的论文描述了他们是如何通过识别胚胎中可以将胚胎和成体内皮细胞转化为血细胞的细胞来解决这个难题的。这些细胞被称为“Mesp1衍生的PDGFRA+基质细胞”，位于主动脉下方，在胚胎发育期间只在非常狭窄的窗口内环绕主动脉。

Chandrakanthan博士说，知道这些细胞的身份为医学研究人员提供了线索，了解成年哺乳动物内皮细胞是如何被触发产生血液干细胞的——这是它们通常无法做到的。

“我们的研究表明，当胚胎或成人的内皮细胞与‘来源于Mesp1的PDGFRA+基质细胞’混合时，它们开始制造血液干细胞，”他说。

虽然在将其转化为临床实践之前还需要进行更多的研究——包括确认在人类细胞中的结果——但这一发现可能为生成可移植造血细胞提供了一种潜在的新工具。

“使用自己的细胞产生血液干细胞可以消除对供者输血或干细胞移植的需要。解开大自然使用的机制，让我们离实现这一目标更近了一步，”Pimanda教授说。      

“Mimicry of embryonic circulation enhances the hoxa hemogenic niche and human blood development” by Jingjing Li, Osmond Lao, Freya F. Bruveris, Liyuan Wang, Kajal Chaudry, Ziqi Yang, Nona Farbehi, Elizabeth S. Ng, Edouard G. Stanley, Richard P. Harvey, Andrew G. Elefanty and Robert E. Nordon, 13 September 2022, Cell Reports.

“Mesoderm-derived PDGFRA⁺ cells regulate the emergence of hematopoietic stem cells in the dorsal aorta” by Vashe Chandrakanthan, Prunella Rorimpandey, Fabio Zanini, Diego Chacon, Jake Olivier, Swapna Joshi, Young Chan Kang, Kathy Knezevic, Yizhou Huang, Qiao Qiao, Rema A. Oliver, Ashwin Unnikrishnan, Daniel R. Carter, Brendan Lee, Chris Brownlee, Carl Power, Robert Brink, Simon Mendez-Ferrer, Grigori Enikolopov, William Walsh, Berthold G?ttgens, Samir Taoudi, Dominik Beck and John E. Pimanda, 28 July 2022, Nature Cell Biology.