T细胞用力量摧毁癌细胞

新的研究揭示了T细胞用来更有效地杀死癌细胞的机械过程。

　　

   

   

T细胞(蓝色)偎依在靶向癌细胞(橙色)上，并产生力量促进孔形成蛋白(黄色)的杀伤    

来源:James Cremasco, Daryan Kempe和Maté Biro

作为我们免疫防御的一部分，细胞毒性T细胞——或杀手T细胞——寻找并摧毁被感染或癌变的细胞。这一过程对人体抵御疾病至关重要。

这些特殊的免疫细胞装备有含有两种免疫攻击关键成分的溶解颗粒:穿孔素(在靶细胞上穿孔的蛋白质)和颗粒酶(通过这些孔进入并最终杀死致病细胞)。

T细胞依偎在目标病变细胞上，并在两者之间形成一个亲密的连接，称为“细胞毒性免疫突触”。

新南威尔士大学悉尼分校生物医学科学学院EMBL研究团队发现，T细胞产生的机械力影响穿孔素穿透肿瘤细胞膜的效率。在今天发表的一篇论文中，描述了细胞的相互作用和细胞前后力的综合。

研究人员检测到T细胞内的物理力量，推动溶解颗粒向免疫突触，在那里它们的有效载荷被释放。这些力量也使T细胞能够抓住肿瘤细胞膜上的区域，在这些区域，免疫细胞和靶细胞的细胞膜都被拉和操纵。

“这是非常令人兴奋的发现，除了机械张力和生化配置，靶细胞膜的形状在T细胞介导的癌细胞杀死中起着重要作用，”新南威尔士大学医学与健康学院的Daryan Kempe博士说，他是该研究的共同负责人。

通过向特定方向拉伸和弯曲肿瘤细胞的膜，T细胞使穿孔素更容易穿透，但只有在膜向正确方向弯曲的情况下。

倾向于向外弯曲的细胞膜  

利用人类黑色素瘤细胞系，研究人员证明穿孔素优先穿孔向外弯曲的肿瘤细胞膜，而不是向内弯曲的细胞膜。作者认为，这种偏差确保了杀手有效载荷被运送到预定的受体，也可能是另一种保护T细胞免受自身攻击的水平。

“当颗粒到达时，它们的内容物将在这个高度弯曲的膜区域被排空。EMBL澳大利亚小组组长、新南威尔士大学医学与健康的副教授Maté Biro说，“正弯曲和负弯曲膜之间存在偏见，这完全出乎意料。”

测量细胞的机械性能  

Maté Biro说，大多数实验依赖于对癌细胞系和从健康献血者和小鼠中分离的T细胞进行精细的生物物理分析。他们使用了高精度的微流体泵、计算机控制的微操作机和微移液器，其中的压力可以独立控制。

“这种技术确实让我们能够梳理出整个集成过程，因为它是一种可控的方法。一个微移液管取一个T细胞，另一个取一个肿瘤细胞，我们把它们放在显微镜下接触。我们对整个细胞毒性过程进行成像。与此同时，因为我们控制和知道每个微管内部的确切压力，我们也可以测量细胞的力学特性，因为它们在这个过程中相互作用”。

这项研究增加了对T细胞如何破坏我们体内致病或受损细胞的基本机制的了解。了解机械力在穿孔素等孔形成剂穿透靶细胞时也起作用，也有助于研究人员在分子水平上研究这些蛋白质是如何工作的。

T cell cytoskeletal forces shape synapse topography for targeted lysis via membrane curvature bias of perforin