打破百年理论，癌细胞的葡萄糖代谢并非异常

　　

一个多世纪以来，癌细胞的新陈代谢一直被视为某种悖论。然而，圣路易斯华盛顿大学的研究人员最近发现，这也许并非异常现象。这项成果于8月15日发表在《Molecular Cell》上。

葡萄糖是食物中常见的糖分，是人体最重要的营养物质之一。癌细胞会以惊人的速度消耗它。乍一看，这似乎很有道理，因为癌细胞有大量的合成工作要做。毕竟，随着肿瘤的快速生长，每个细胞都必须复制其全部内容。

不过，这里有个问题。癌细胞不能很有效地利用葡萄糖。它们不是从葡萄糖中吸收所有能量，而是将大部分能量作为废物释放出来。

通讯作者、圣路易斯华盛顿大学医学院的Gary Patti教授表示：“为了从葡萄糖中提取大量的能量，细胞必须将其转化产物运输到线粒体。以往的研究认为肿瘤打破了这些代谢规则。然而，我们在此报告的研究结果表明，癌细胞确实遵循常规的原则。”

线粒体是人体的能量工厂，也被称为细胞的发电站。这里插播一个背景故事：著名的生物化学家Otto Warburg在1920年代首次发现了肿瘤浪费能量。为了解释肿瘤为什么不能从葡萄糖中获取更多能量，他的假设是癌细胞中的线粒体受损。

“现在，我们都知道这不是真的。线粒体是有功能的，事实上，它在大多数癌症中都很活跃，”Patti说。那么，这留下了一个棘手的问题：为什么癌细胞很少在线粒体中代谢葡萄糖？

“我认为令人困惑的是，人们一直认为癌细胞不喜欢在线粒体中氧化葡萄糖，”Patti说。“这也许是受到Otto Warburg的影响，人们总是认为癌细胞想要浪费葡萄糖。”

至于癌细胞为什么会浪费葡萄糖，人们给出了各种各样的解释。不过Patti及其团队认为，这些合理化解释可能没必要。癌症代谢并非像大家想象的那样不寻常。

癌细胞确实想在线粒体中代谢葡萄糖，而且它们也这样做了，一直到它们干不下去。“当我们限制癌细胞吸收的葡萄糖量时，几乎所有的葡萄糖都会进入线粒体，”Patti说。“不过，随着葡萄糖消耗量的增加，葡萄糖衍生分子NADH进入线粒体的速度跟不上。”

换句话说，癌细胞浪费葡萄糖，是因为NADH运输到线粒体的速度太慢了。想象一下，浴缸的水龙头出水的速度快于排水管排水的速度。最终，水溢出到地板上。

“这不是一种全新的代谢模式。大多数细胞确实更喜欢在线粒体中氧化葡萄糖，而不是将其作为废物排出，”Patti谈道。“我们的数据表明，癌细胞也不例外。它们似乎遵循与其他细胞相同的生化模式。”

这一研究成果是通过代谢组学技术获得的。Patti指出，在过去十年间，代谢组学和质谱学领域都取得了非凡的进展。“我们现在已经达到了可以测量单个细胞中的分子的程度，”他说。

在这项研究中，研究人员将代谢组学与稳定同位素示踪剂结合起来。这样就能够标记葡萄糖的不同部分，以便在细胞内追踪它，并观察物质进入线粒体或从细胞排出的速度。于是他们发现癌细胞中运输燃料的正常通路趋近饱和。

几十年来，临床医生一直利用肿瘤消耗葡萄糖的速度来诊断癌症并确定其阶段。这也让一些人相信，通过药物或无糖饮食来限制葡萄糖的摄入，可能会“饿死”癌细胞。这项研究的结果对这种策略提出了质疑。

“我们可能需要重新考虑如何最好地靶向癌症中的葡萄糖代谢，”Patti谈道。“如果癌细胞摄入的葡萄糖超过了它们的需要，而且浪费葡萄糖不是疾病的驱动因素，那么葡萄糖代谢可能就不是一个有吸引力的治疗目标。”

原文检索

Yahui Wang, Ethan Stancliffe, Ronald Fowle-Grider, Rencheng Wang, Cheng Wang, Michaela Schwaiger-Haber, Leah P. Shriver, Gary J. Patti. Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells. Molecular Cell, 2022; DOI: 10.1016/j.molcel.2022.07.007