Nature：线粒体RNA修饰也能促进肿瘤侵袭性扩散

科学家现在发现，线粒体RNA中的某些修饰通过支持线粒体中的蛋白质合成，促进癌细胞的侵袭性扩散。

　　

侵袭性肿瘤中的癌细胞侵入周围组织，企图在其他器官中形成新的肿瘤。在这一过程中，癌细胞必须在缺氧或营养缺乏等不利条件下生存。为了克服这些压力因素，癌细胞相应地调整它们的能量生产。直到现在，人们对这种灵活性的分子机制还知之甚少。“然而，我们怀疑这种代谢可塑性一定是癌细胞成功扩散的关键，”德国癌症研究中心的细胞生物学家Michaela Frye说。

线粒体是微小的膜状结构，是我们体内每个细胞的动力源。它们利用线粒体膜中所谓的呼吸链来产生能量。因为线粒体含有自己的遗传物质，它们自己产生呼吸链的关键成分。

呼吸链组件的产生受到线粒体中特定机制的严格控制，这与癌细胞转移扩散有关，Michael Frye和她的团队现在发现并发表在《自然》(Nature)杂志上。tRNA分子是这一机制的一部分，负责在蛋白质组装过程中提供独立的氨基酸构建模块。研究小组发现，线粒体tRNAs上的分子修饰沉积是支持转移过程中蛋白质产生的控制机制。

RNA修饰调节线粒体功能并驱动转移

癌细胞的侵袭是一个非常消耗能量的过程。海德堡的研究小组发现，在线粒体tRNA中发现了一种特殊的化学修饰，被称为“m5C”(5-甲基胞嘧啶)，是转移发展所必需的。m5C的修饰加快了线粒体中的蛋白质合成。这提高了呼吸链组件的生产。因此，细胞增加了它的能量池，以满足需要的细胞过程，如癌细胞从肿瘤扩散。

另一方面，缺乏m5C的癌细胞通过一种相对低效的糖酵解机制获得能量，转移扩散的能力有限。研究人员通过在小鼠体内生长的人类肿瘤证明了这一点。然而，原发性肿瘤中的细胞活力或生长不受m5C丢失的影响。

RNA修饰酶作为转移性肿瘤的生物标记物

一种特殊的酶，甲基转移酶NSUN3，负责m5C RNA的修饰。当科学家关闭NSUN3时，线粒体tRNA的修饰减少，癌细胞的侵袭性扩散减少。

NSUN3能作为转移性癌症的生物标志物吗?基因表达特征表明细胞内高NSUN3水平和升高的m5C水平确实可以预测头颈癌患者的淋巴结转移和更严重的疾病进展。

抗生素被用来阻断线粒体蛋白合成，减缓转移

某些抗生素抑制线粒体蛋白质合成，但不影响细胞血浆中的“一般”蛋白质合成。因此，研究人员认为这些制剂对癌细胞的影响与NSUN3的丢失类似。事实上，使用氯霉素或强力霉素等抗生素的治疗减少了癌细胞的侵袭性扩散。在小鼠模型中，抗生素也能减少淋巴结转移的数量。

“线粒体RNA修饰的重要性此前在某些代谢性疾病中被研究过。但我们现在首次表明，线粒体tRNA修饰和癌症的侵袭性扩散之间存在直接联系，”Michaela Frye说。研究人员很高兴她的团队的工作发现了新的方法来潜在地对抗晚期癌症的扩散;她补充说:“抑制NSUN3是一种有希望的减缓转移的方法，因为这种酶只负责促进转移的m5C RNA标签。然而，阻断线粒体蛋白合成的潜在长期副作用必须首先进一步研究。”

Sylvain Delaunay, Gloria Pascual, Bohai Feng, Kevin Klann, Mikaela Behm, Agnes Hotz-Wagenblatt, Karsten Richter, Karim Zaoui, Esther Herpel, Christian Münch, Sabine Dietmann, Jochen Hess, Salvador Aznar Benitah, Michaela Frye. Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis. Nature, 2022