田新霞课题组发现新的乳腺癌易感功能性位点并揭示其分子机制

　　

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，影响其发生的风险因素除生殖因素、社会行为、特殊暴露史等外，遗传因素也发挥着非常重要的作用。 根据“常见疾病—常见变异（Common Disease – Common Variants，CDCV）”假说，在人群中普遍存在的常见低外显率遗传变异在决定疾病易感性方面扮演着重要角色。全球多项大规模全基因组关联性研究（Genome-wide association studies, GWASs）已经鉴定出200多个与乳腺癌风险相关的单核苷酸多态性位点（Single nucleotide polymorphisms, SNPs）。但由于GWAS鉴定出的具有统计学意义的乳腺癌易感位点仅仅只是功能区域的标签SNP，并且这些遗传变异位点绝大多数位于基因组的非编码区域中，如何找到关联性最强且具有生物学功能的SNP位点以及相关的靶基因，并揭示它们影响乳腺癌风险的机制，是“后GWAS”时代面临的挑战及主要研究方向。

2022年6月10日，北京大学基础医学院病理学系/北京大学第三医院病理科的田新霞教授团队，在Science Advances上发表题为“The risk variant rs11836367 contributes to breast cancer onset and metastasis by attenuating Wnt signaling via regulating NTN4 expression”的研究论文，揭示了一个与乳腺癌风险相关的新的功能性位点rs11836367影响乳腺癌易感性的机制。

该课题组通过对一个被多项 GWAS 研究所报道的SNP 位点 rs17356907进行精细分型（Fine-mapping）和实验验证，发现了一个与其高度连锁的新功能位点rs11836367。研究显示，rs11836367（C>T）位于NTN4基因的增强子中，与rs11836367-C主要等位基因相比，rs11836367-T次要等位基因与GATA3结合能力更强，能明显提高增强子活性，从而促进靶基因NTN4的表达，降低乳腺癌风险（OR = 0.92）。该课题组深入探究了rs11836367靶基因NTN4对乳腺癌发生发展的影响及机制。研究发现，Ntn4基因敲除能够抑制小鼠乳腺癌发生以及转移，NTN4还能抑制人乳腺癌细胞系的迁移、侵袭、干性等肿瘤相关生物学行为。机制探索显示，NTN4可通过其N端的Laminin_N结构域与细胞外的Wnt配体结合，抑制乳腺癌细胞中Wnt信号通路的活性，继而发挥抑癌作用。

综上所述，该研究揭示了乳腺癌易感位点rs11836367–靶基因NTN4–乳腺癌发生发展之间的生物学联系及机制，不仅为乳腺癌风险评估提供了一个可靠的易感位点，也为乳腺癌预防和治疗提供了新的靶基因。

北京大学基础医学院博士生杨晗（目前为加州大学旧金山分校博士后）为论文的第一作者，田新霞教授为该论文的通讯作者。该研究工作得到了加州大学旧金山分校沈音（Yin Shen）教授和Elad Ziv教授、北京大学基础医学院方伟岗教授、张宏权教授以及北京大学肿瘤医院解云涛教授的大力支持。

图1 乳腺癌易感位点rs11836367–靶基因NTN4–乳腺癌发生发展之间的生物学联系及机制

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3509?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

（北京大学基础医学院）