Nature子刊：一种未知的，用于细胞清除的细胞结构

　　

   

   

图片:Membraneless细胞器

图片来源:加州大学圣巴巴拉分校

加州大学圣巴巴拉分校神经科学家Kenneth S. Kosik的实验室的研究人员发现了一种新的细胞器，一种以前未知的细胞结构，其功能是在压力下帮助清除有缺陷的蛋白质，并保持细胞在最佳状态下运行。优化这种被他们称为BAG2凝析物的无膜细胞器，可能会导致治疗蛋白质错误折叠导致的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病。他们的研究结果发表在由项目科学家Daniel C. Carrettiero领导的一篇论文中，并发表在《自然通讯》杂志上。

Kosik说:“人们很早就知道，在没有细胞膜的细胞中漂浮着一些物体。”“直到最近，人们才清楚它们是如何结合在一起的，它们是什么，它们在做什么。”

事实上，由于先进的成像技术，科学家们已经发现了曾经看不见的结构，揭示了细胞真正复杂和复杂的系统。

特别令人感兴趣的是生物分子凝析物，它们没有可识别的细胞膜外壳，而是通过密度差与周围的细胞质分离，可以松散地比作水中的一滴油。这种液-液相分离为某些功能和反应创造了专门的、相对集中的环境。例如，应激颗粒是一种无膜的细胞器，它出现在细胞受到压力时——可能是葡萄糖过多，可能是太热或太冷，可能是细胞脱水——它的工作是清除漂浮在细胞质中的RNA，存储这些遗传指令，并暂停它们转化为蛋白质。

Kosik解释说:“如果你的细胞处于压力之下，你会想要停止制造蛋白质，这样你就能真正保存能量，度过压力。”

但研究人员表示，这只是部分原因。

“当有压力时，细胞中已经存在的蛋白质会发生什么? 如果它们在这些压力条件下，其中一些蛋白质可能会受损，它们可能会错误折叠。”例如，tau蛋白的错误折叠可能变得病态，变成阿尔茨海默病的特征——神经纤维缠结。

这就是研究人员新发现的BAG2冷凝物的作用。他们发现，细胞器以其所含的BAG2蛋白命名，能够清除细胞质中的这些缺陷蛋白，并将它们塞进位于细胞器中的蛋白酶体中，蛋白酶体相当于细胞中的垃圾桶。

Kosik说:“一些蛋白质形成一个小桶，当蛋白质穿过这个小桶时，它就会被降解。”这会使蛋白质失活并分解。他补充说，细胞中随时都有许多蛋白酶体存在，但这种特殊的蛋白酶体(标记为20S)的特殊之处在于，它可以接受已经发生错误折叠的蛋白质，这些蛋白质无法放入其他细胞的垃圾桶中。

“在许多蛋白酶体上存在的限制帽在BAG2凝析液中不存在。”此外，这种蛋白质降解方法不依赖泛素化过程，在泛素化过程中，需要被破坏的蛋白质在被蛋白酶体捕获之前被一个微小的泛素蛋白标签标记出来。

BAG2蛋白在这种情况下的作用还没有完全确定，但Kosik怀疑它可能在帮助凌乱的蛋白质进入20S蛋白酶体之前发挥作用。

他说:“BAG2被认为是一种共同伴侣，因为它与分子伴侣一起帮助蛋白质折叠。”在之前的一项研究中，Kosik实验室证明了BAG2在细胞培养中靶向和清除缠结tau蛋白的能力。

Kosik说:“这些BAG2凝结物似乎在做什么，至少在tau的情况下，它们实际上可以旅行到受损的tau，并吞噬它。”

这些有希望的结果可能指向一种方法来中断阿尔茨海默病的发展，该疾病的标志是错误折叠tau蛋白的积累。

Kosik说:“BAG2凝析油确实是受损tau蛋白的理想场所。”“如果我们能弄清楚如何在tau蛋白受损的早期阶段将其送入凝析油，让细胞在它变得更糟之前摆脱它，那就太好了。”

原文标题：

Stress routes clients to the proteasome via a BAG2 ubiquitin-independent degradation condensate