铁死亡联合代谢调控的抗肿瘤机制及效果

　　

癌症是对人类健康最具威胁的重大疾病之一。尽管多种疗法已经被应用于临床，但多数癌症的临床治疗效果仍不佳。近年来，调节性细胞死亡过程的发现为癌症治疗提供了新思路。其中，铁死亡（ferroptosis）是一种铁离子催化细胞膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化引发的调节性细胞死亡方式。随着生物纳米技术的蓬勃发展，铁死亡作为一种新兴的癌症治疗靶点，引起了人们的广泛关注。肿瘤细胞通过重编程自身的代谢方式以满足其对能量、生物大分子的需求，以及氧化还原稳态的维持。肿瘤代谢异常会促进肿瘤的增值、转移以及免疫抑制等，导致肿瘤细胞对治疗的耐受，因此调控肿瘤的异常代谢对于肿瘤治疗具有重要的意义。近日，上海交通大学药学院沈琦课题组深入研究铁死亡与肿瘤代谢调控机制，创新性地设计了纳米递药系统，探究铁死亡联合代谢调控的抗肿瘤机制及效果。

肿瘤细胞异常的脂质代谢会诱发肿瘤细胞对铁死亡的耐受，导致铁死亡介导的肿瘤治疗效果不佳。活性氧介导的氧化还原应激是引发铁死亡的重要因素，然而，肿瘤细胞通常会适应性地调节其脂质代谢途径以维持氧化还原稳态，从而产生铁死亡耐受。因此，干扰与细胞内氧化还原平衡相关的脂质代谢途径，对于增强铁死亡的治疗效果具有重要的意义。铁死亡抑制蛋白1 (FSP1，也称为 AIFM2) 作为一种氧化还原酶，主要在质膜上将泛醌(CoQ)还原为泛醇(CoQH2)。CoQH2作为抗氧化剂发挥作用，可减少亲脂性自由基并维持细胞内氧化还原稳态，从而导致铁死亡耐受。因此，CoQ/FSP1通路是联合脂质代谢途径和铁死亡的重要靶点。沈琦课题组设计了调节CoQ/FSP1通路的多功能的纳米递药系统，探究铁死亡联合脂质代谢调控的机制及抗肿瘤效果。在这项研究中，丝素蛋白与Cu2+通过配位形成复合物，然后自组装形成了包裹瑞舒伐他汀（RSV）的Cu-SF(RSV) NPs纳米颗粒。RSV调控脂质代谢以干扰CoQ/FSP1通路，进而破坏肿瘤细胞内的氧化还原稳态，克服铁死亡耐受，增强铁死亡。此外，Cu2+触发类芬顿反应生成ROS以及丝素蛋白消耗细胞内谷胱甘肽，促进了氧化还原应激以增强铁死亡。因此，Cu-SF(RSV) NPs通过脂质代谢调控增强了铁死亡介导的抗肿瘤作用，为代谢调控联合铁死亡的抗肿瘤治疗提高了新的策略。

该工作发表在国际知名学术期刊Advanced Healthcare Materials (2022; e2102799.)。

沈琦课题组长期致力于智能仿生纳米纳米递药系统研究。前期基于ROS-铁死亡-糖酵解调控肿瘤代谢，联合铁死亡与肿瘤代谢调控，增强免疫治疗效果的研究工作，发表在国际知名学术期刊Journal of controlled release (2021, 334, 21-33)后受到了广泛的关注，被评为高被引论文。第一作者是课题组博士研究生杨捷，通讯作者为沈琦研究员。这些研究得到了国家自然科学基金委（81972812）的支持。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365921001796

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202102799