复旦大学朱棣团队最新发文：在癌症中RORγt 激动剂通过 CXCL10 促进单核细胞来源的树突状细胞增强抗 PD -1 治疗

　　

2022年4月23日，复旦大学朱棣研究员作为通讯作者在 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research （IF=11.161，SCI一区TOP）杂志在线发表题为“RORγt agonist enhances anti-PD-1 therapy by promoting monocyte-derived dendritic cells through CXCL10 in cancers”的研究论文，该研究发现 RORγt 激动剂提高了抗 PD-1 的疗效。RORγt激动剂增加了MoDCs的迁移，从而增加了局部CXCL10水平，从而促进了CD8+ T细胞的肿瘤浸润。该研究结果为RORγt激动剂在免疫治疗中的作用机制提供了新的见解，并为靶向 RORγt 激动剂提高 PD-1 抗体在癌症中的疗效提供了一种策略。

免疫检查点治疗的总体应答率有限，部分原因是免疫抑制肿瘤微环境。一种视黄酸相关孤儿受体γt (RORγt) 激动剂 (LYC-55716) 目前在临床试验中与抗 PD-1 联合使用，但是药理作用机制一直没有报道。 Th17 细胞转录因子 RORγt 如何在肿瘤微环境中增强 PD-1 的抗肿瘤免疫尚不清楚。

RORγt是特异性表达于免疫细胞的RORγ异构体亚型，由Rorc基因编码，是小鼠和人Type 17 T细胞主要的转录因子，在Type 17 T细胞的分化和维持中发挥重要作用。Type 17 T细胞包括Th17和Tc17，分别是产生细胞因子IL-17的辅助性CD4+ T细胞亚型和杀伤性CD8+ T细胞亚型，在自身免疫性疾病的进展和机体防御过程中扮演重要角色。RORγt能促进Type 17 T细胞分化，调节T细胞的生存，驱动T细胞的活化以及IL-17等效应因子的分泌。

此前，该研究团队在2021年发表的研究结果表明，RORγt 激动剂JG-1促进Th17细胞分化，抑制调节性T (Treg)细胞分化。JG-1在多个同基因模型中显示出良好的肿瘤生长抑制作用，并与CTLA-4抗体显示协同作用。在肿瘤中， JG-1不仅促进Th17细胞的分化，增加CCR6-CCL20的表达，而且抑制TGF-β1的表达和Treg细胞的分化和浸润（Tian et al, Pharmacological Research, 2021）。

该团队进一步研究设计了一种有效的、选择性的小分子RORγt激动剂(8-074)，在同基因肿瘤模型中显示了强大的抗肿瘤疗效，并提高了抗PD-1在小鼠肺癌模型中的疗效。RORγt激动剂治疗增加了肿瘤内CD8+ T细胞，这与CXCL10和单核细胞来源的树突状细胞(MoDCs)相关。此外，RORγt激动剂通过上调CCL20和CCR6的表达促进Type 17t细胞迁移，促进Type 17t细胞肿瘤浸润。CCL20诱导MoDCs迁移，来自MoDCs的CXCL10促进CD8+ T细胞迁移。

团队率先揭示了RORγt 激动剂联用免疫检查点抑制剂的创新药理机制，为临床试验病人筛选提供了理论依据，为肿瘤免疫临床治疗提供了新思路。

总之，RORγt 激动剂新的调控肿瘤免疫微环境的机制，即在提高Type17的功能来促进CD8+ T细胞和其他免疫细胞的浸润的基础上，还能通过降低免疫抑制性细胞Treg的比例来改善免疫微环境，在对anti-PD-1响应率不同的多个癌症模型中均能有效抑制肿瘤生长。两种机制互相支撑，引起级联放大的免疫浸润效果，改善肿瘤免疫微环境，为免疫检查点抑制剂治疗响应提供有利条件。

作者介绍：

复旦大学药学院博士生夏莉、硕士生田恩铭作为共同第一作者。研究工作基于复旦大学王永辉研究员和谢琼副教授的前期研究成果，获得复旦大学余科教授的支持。本文通讯作者朱棣，复旦大学基础医学院博士生导师，国家青年特聘专家，长期致力于肿瘤免疫药理学研究，他的实验室在肿瘤免疫创新疗法方向开展一系列研究，基于前期的第一/共一作者文章Nature Medicine, Science Translational Medicine为基础，构建了肿瘤免疫药理学的研究平台，近年来通讯作者研究成果相继发表在Cancer Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy， Science Advances, Oncogene, British Journal of Pharmacology,  Pharmacological Research等杂志。

1. 原文链接：

https://doi.org/10.1186/s13046-022-02289-2