香港大学科学家发现防止肥胖小鼠肝脏脂质过度积累的新保护因子

非酒精性脂肪肝（NAFLD）俗称脂肪肝，是一种常见于肥胖人群的常见疾病。肝脏脂肪含量高是有害的，因为它与糖尿病、高血压和肝癌等严重健康问题密切相关。一个研究小组发现了一种对抗这种疾病的新保护机制。

　　

肝脏是协调人体整体葡萄糖和脂肪代谢的重要器官。肝脏脂肪代谢的破坏最终会导致高血糖和高脂血症，而高脂血症和高脂血症是发展为糖尿病、高脂血症和肝癌的强烈危险因素。预计NAFLD患者将从2015年的8000万增加到2030年的1亿。虽然脂肪在肝脏中堆积的后果已经很好地确定，但肝脏是否有任何防御机制来抵抗这种损害仍不清楚。

为了回答这个问题，香港大学陈博士的团队检查了高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的基因表达，发现一种蛋白质，SH3结构域结合激酶(SBK1)，在肥胖小鼠肝脏中独有升高。SBK1是2001年首次发现的一种蛋白激酶，但没有后续研究确定其在哺乳动物中的功能。因此，这种新蛋白的功能尚不清楚。

陈博士的团队第一次发现脂肪酸的积累是小鼠肝脏中SBK1的诱导因子。他们还观察到，肝脏中没有SBK1基因的小鼠，即被称为“LSKO(肝脏特异性SBK1敲除)”的小鼠，肝脏中有更高的脂质积累和纤维化。此外，LSKO小鼠表现出不受控制的肝脏葡萄糖输出和较高的血糖水平，并且对胰岛素刺激的敏感性低于对照组，而这是糖尿病发展的有力指标。

除了动物研究，陈博士的团队还利用培养的细胞模型来回答SBK1基因如何控制肝脏中的脂质代谢。他们发现，SBK1磷酸化并增强了肝细胞中公认的转录因子Nur77的活性，从而控制脂肪酸摄取和脂质合成。当肝细胞中SBK1蛋白活性被消除时，它们吸收了更多的脂肪酸，并形成了干扰胰岛素信号传导的过度脂质积累。令人惊讶的是，在培养的肝细胞和LSKO小鼠中，当SBK1蛋白被清除时，肝细胞中的另一种代谢激素，成纤维细胞生长因子21 (FGF21)也降低了。由于FGF21是肝脏与其他外周器官如白色脂肪组织沟通的重要激素，LSKO肝脏中FGF21激素分泌减少，从而破坏了肝脏与其他器官的沟通，导致其他组织发生胰岛素抵抗。

为了将他们的发现应用于治疗，研究小组进一步测试了在肝脏中控制SBK1蛋白的活性是否可以挽救肥胖的破坏性影响。他们利用腺病毒介导的基因传递，瞬时增加果糖饮食诱导的脂肪肝小鼠肝脏中SBK1蛋白的数量，发现肝脏脂肪变性、炎症等高脂血症等病理症状，高血糖症状均得到缓解。

陈博士说:“我们的发现清楚地表明，SBK1蛋白是脂质代谢的一个重要调节器，而这一点以前被忽视了。我们很高兴地看到，增加它的活动可以有效地缓解脂肪肝带来的健康问题。但是我们仍然需要更多的研究来全面描述它的功能活性，这样我们才能开发出SBK1激活剂作为一种新的治疗这种常见肝病的药物。”

肝脏保护因子SBK1的主要发现:

• 脂肪酸积累会诱导小鼠肝脏中的SBK1蛋白，从而控制肝脏中的脂质积累和纤维化。

• 在肝细胞中，SBK1蛋白磷酸化并增强Nur77的活性，从而控制脂质合成基因的表达。如果SBK1的活性被抑制，则会干扰Nur77控制的基因表达，导致更多的脂肪酸摄取和脂质积累。

• SBK1蛋白不足会减少肝细胞中代谢性激素成纤维细胞生长因子21 (FGF21)的产生，从而损害肝脏和其他器官之间的通信，导致其他组织出现胰岛素抵抗。

注意:

SBK1蛋白的作用是控制肝脏中的脂质聚集。

Nur77 是一个公认的在肝细胞中控制脂质合成基因表达的转录因子。

FGF21是肝细胞中的一种代谢激素成纤维细胞生长因子21，它会损害肝脏和其他器官之间的交流。

Palak Ahuja, Xinyi Bi, Chun Fai Ng, Margaret Chui Ling Tse, Miaojia Hang, Brian Pak Shing Pang, Elsie Chit Yu Iu, Wing Suen Chan, Xin Ci Ooi, Anqi Sun, Oana Herlea‐Pana, Zhixue Liu, Xiuying Yang, Baowei Jiao, Xin Ma, Kelvin Ka Lok Wu, Leo Tsz On Lee, Kenneth King Yip Cheng, Chi Wai Lee, Chi Bun Chan. Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77‐ fibroblast growth factor 21 pathway. Hepatology, 2022