成都生物所在手性1, 4-二氢吡啶的不对称合成研究中获得新进展

　　

 1，4-二氢吡啶类具有广泛的生物活性，其中最重要的是有效的Ca²⁺通道拮抗剂。到目前为止，市场上有多种1，4-二氢吡啶类结构的药物可供大家选择，如硝苯地平、尼群地平、尼索地平、拉西地平、非洛地平、氨氯地平等。在这些被广泛使用的药物中，氨氯地平和硝苯地平几十年来一直是世界上最畅销的药物。由于生物利用度或组织选择性等不同性质，已经开发出三代此类药物。改变这些药物性质的简单方法就是改变取代基。同时，不同的对映体表现出不同，甚至相反的活性。仔细分析这些药物分子结构发现，这些药物分子大部分具有Hantzsch-type结构类型：即3，5位是酯基取代，2，6位是烷基取代，N-H游离，目前缺乏有效的制备方法。 

　　具有生物学活性的1，4-二氢吡啶类分子 

 近日，中国科学院成都生物研究所唐卓、李光勋团队发展了一种手性磷酸催化的C(sp³)–H对映选择性去对称溴代反应，以廉价易得的对称1，4-二氢吡啶作底物，将2，6位甲基去对称单溴代，获得相应的手性1，4-二氢吡啶。 

　　去对称溴代合成策略制备手性1，4-二氢吡啶 

 在最优条件下，作者对4-位的取代基进行系统考察，发现各种取代苯环、芳杂环、取代烯烃、烷基均能很好的反应得到相应的手性产物。同时，作者也考察了3，5-位的酯基，发现位阻较大的苄基也能兼容的反应得到相应的手性产物。 

　　1，4-二氢吡啶底物普适性研究 

 另外，作者还对所得产物的衍生作系统研究。首先，溴代产物可以发生多种亲核取代反应得到相应的手性1，4-二氢吡啶，尤其是可以引入叠氮基，并通过Clik反应引入氮唑环；其次，具有中心手性的1，4-二氢吡啶能很好的氧化芳构化合成具有轴手性的多取代4-芳基吡啶。该方法能有效合成DPP4抑制剂。作者对反应机理进行初步探索，可能涉及1，4-二氢吡啶烯烃双键的对映选择性溴代，以及分子内[1-3]-Br迁移。 

 方法的衍生合成应用研究 

 对称性的Hantzsch type 1,4-二氢吡啶可以通过Hantzsch反应高效获得。在该研究以对称性1，4-二氢吡啶为底物，通过C(sp³)–H对映选择性去对称溴代策略，将惰性C-H键转化为易于修饰的C-Br键，合成多种手性1，4-二氢吡啶。同时，该中心手性能很好的转化为轴手性。该方法为具有广泛生物学活性的1，4-二氢吡啶的研究与制备奠定了良好的基础。 

 该研究以“Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Enantioselective Desymmetrization of 1,4-Dihydropyridines by C(sp3)-H Bromination”为题发表于Angewandte Chemie International Edition期刊上，同时相应成果也申请专利。该研究得到中国科学院青年创新促进会、中国科学院西部之光人才A类、以及四川省科技厅中央引导地方项目（2021ZYD0061）的支持。 

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