华人研究组Nature发文：首次提供STING激活状态的精确图像

　　

          

Xuewu Zhang博士

德克萨斯大学西南分校的科学家在一项新研究中报告称，一种被称为STING的关键免疫蛋白的近原子分辨率成像揭示了一个以前未被识别的结合位点，该位点似乎是发起免疫攻击的关键。发表在《自然》杂志上的这一发现，可能会导致利用STING激发更强的免疫反应或阻止其在自身免疫性疾病中的作用的新方法。

该研究的作者、德克萨斯大学西南分校药理学和生物物理学教授Xuewu Zhang博士说:“这项工作首次提供了STING激活状态的精确图像，这对理解其在正常免疫和自身免疫性疾病中的作用至关重要。”张博士与德克萨斯大学西南分校生物物理学和细胞生物学副教授Xiaochen Bai博士以及他们的博士后研究员Defen Lu和Guijun Shang共同领导了这项研究。

         

 Xiaochen Bai博士

STING是“干扰素基因刺激器”的缩写，是先天免疫系统的核心部分，是人体抵御病毒、细菌和癌症的第一道防线。在一种名为cGAS的传感器检测到细胞中的外来DNA后，它会产生一种名为环状GMP-AMP (cGAMP)的信使分子，激活STING。反过来，STING启动了几个信号通路，刺激炎症分子和化学信号的产生，促使细胞清除碎屑以消除入侵者。

在与德克萨斯大学西南分校分子生物学教授、宿主防御遗传学中心的陈志坚博士的合作中，两个实验室此前报道了低温电子显微镜(cryoo - em)拍摄的第一批STING图像，这项技术可以在适当的地方冻结蛋白质，从而准确地评估它们的结构。

         

合成类药物化合物(底部的洋红色球体)的目标是STING中的一个隐藏的口袋。这个口袋位于STING的另一端，自然配体cGAMP(顶部的青色球体)与之结合。合成的化合物和cGAMP一起诱导的STING激活要比单独诱导的强得多。

虽然这项工作阐明了一些控制STING活性的基本机制，但这种蛋白质究竟如何转换成活性形式还不清楚。为了回答这个问题，Zhang和Bai实验室将纯化的STING蛋白与cGAMP混合，并使用低温电子显微镜(cryoo - em)对结果进行成像。然而，研究人员发现很少有激活的STING分子，而且那些存在的分子是不稳定的。

为了增加可用于成像的激活STING的数量，科学家们添加了一种名为化合物53 (C53)的研究药物，该药物目前正被测试为抗癌治疗中的STING激活剂。假设C53与STING上的cGAMP绑定在同一个位点上。

cGAMP和C53的结合产生了更多的激活的STING分子。但当研究人员在低温电子显微镜图像中寻找C53时，他们发现cGAMP的位置与cGAMP完全不同，在分子的另一端。

“这个新发现的STING激活的结合位点完全出乎意料，我们称它为‘神秘口袋’，因为它似乎是对C53存在的反应而形成的。如果没有C53，就没有这个遗址存在的证据。”

Zhang博士说，STING似乎需要同时激活cGAMP和C53，这一事实表明，细胞中可能存在一种类似于C53的未知分子来扮演相同的角色。未来的研究将集中于寻找这种分子，并更好地理解其功能。

研究人员补充说，总有一天，附着或阻断这个新发现的结合位点的药物可以用来增强或减弱免疫系统，以对抗传染性或自身免疫性疾病。