DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨和PAS1-30nt-RNA联合使用抑制乳腺癌生长

　　

2022年3月21日，来自北京大学基础医学院的张宏权教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上在线发表了题为“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的长篇研究论文，揭示了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨和PAS1-30nt-RNA联合使用抑制乳腺癌生长和转移的作用和分子机制。

工作模型：DNMT1-PAS1-PH20调控轴在乳腺肿瘤生长和转移中的作用和机制，DNMT1抑制剂decitabine 和PAS1-30nt-RNA联合使用有效地抑制了乳腺癌的生长和转移。

该研究发现DNA甲基转移酶1(DNMT1) 通过结合并甲基化长链非编码RNA-PAS1的启动子，抑制PAS1的转录，而PAS1抑制乳腺癌的生长和转移。PH20是人透明质酸酶家族的成员，能降解细胞外基质中的透明质酸促进乳腺癌的侵袭和转移。DNMT1的抑制剂地西他滨（decitabine）通过抑制DNMT1的甲基转移酶活性解除了PAS1启动子的甲基化，最终来抑制PH20的表达，起到抑制乳腺癌侵袭和转移的目的。研究人员也发现，PAS1与RNA结合蛋白vigilin相互作用维持了PAS1的稳定性，增强PAS1的抗转移能力。同时，PAS1也可招募抑制基因表达的组蛋白甲基转移酶SUV39H1引发PH20基因的H3K9甲基化，导致其表达沉默。这样PAS1与vigilin以及SUV39H1形成一个抑制PH20基因表达的三分子复合体，以双重缄默的方式抑制PH20的促侵袭转移作用。该团队前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 个核苷酸的PAS1部分序列与SUV39H1互作，可以起到与全长PAS1相同的抑制乳腺癌转移的作用。因此，研究人员合成了长效的PAS1-30nt-RNA用于在实验鼠中抑制乳腺癌的生长和转移试验。DNMT1抑制剂地西他滨与PAS1-30nt-RNA的联合治疗有效地阻断了小鼠乳腺癌的生长和转移。该研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20轴在乳腺癌生长和转移中的重要作用和分子机制，为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点。

北京大学基础医学院博士生富烨楠，硕士生张茜和北京大学第三医院主治医刘啸为本文的共同第一作者，张宏权教授和于宇副教授为本文的共同通讯作者。该研究得到中国医学科学院肿瘤医院和分子肿瘤学国家重点实验室周光飚教授的帮助。这项研究得到国家自然科学基金重点和面上项目、科技部重点基础研究项目、北京市自然科学基金重点项目及北京大学重点基础研究专项的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00896-1

（北京大学基础医学院）