李乾课题组在Molecular Biology and Evolution发表嗅觉受体及其配体共进...

　　

3月3日，上海交通大学医学院李乾研究员团队在分子进化生物学国际知名期刊Molecular Biology and Evolution的3月刊上发表了题为“Evolution of brain-expressed biogenic amine receptors into olfactory trace amine-associated receptors”的研究论文，在本研究中，研究人员系统深入地解析了一类嗅觉受体家族-痕量胺相关受体（Trace Amine-Associated Receptor，TAAR）的进化起源、进化历史以及识别配体的共进化过程。

TAAR属于G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）家族，在小鼠中有15个成员，人类中有6个成员，而硬骨鱼类则有大量TAAR成员，例如斑马鱼有接近110个成员。TAAR最初是作为痕量胺的受体被发现的，所谓痕量胺是结构上类似于单胺类神经递质（例如多巴胺和5-羟色胺）但在大脑中浓度相对较低的胺类分子，这些痕量胺分子包括苯乙胺、色胺、酪胺、章鱼胺等（图1），是大脑内氨基酸的代谢产物。随后的研究发现TAAR家族中只有TAAR1在大脑中表达，能感知大脑内痕量胺进而调节多巴胺能和5-羟色胺能神经元的兴奋性及单胺类神经递质释放，称为非嗅觉TAAR；而其他TAAR则在嗅觉系统的嗅上皮组织（Main Olfactory Epithelium，MOE）中高表达，识别生物体释放到体外或者环境中的挥发性胺类气味分子，介导动物本能的嗅觉相关行为，称为嗅觉TAAR。然而，TAAR的进化起源仍不清楚，其在不同物种中进化的历程也有待深入研究，更重要的是，大部分TAAR仍是孤儿受体（配体未知），这也限制了对这些TAAR相关功能的进一步探索。

图1.部分痕量胺分子及其化学结构式

该研究首先通过生物信息手段获取了48种脊椎动物（包括无颌脊椎动物如七鳃鳗、软骨鱼类如鲨鱼、真骨鱼类如斑马鱼、全骨鱼类如斑点雀鳝、肉鳍鱼类如腔棘鱼、两栖类如爪蟾、爬行类如鳄鱼、哺乳类如小鼠等）的702个TAAR和TARL（TAAR-like，TAAR类似受体）序列，并用这些序列构建系统进化树。研究显示TAAR和TARL源自祖先HTR4（5-羟色胺受体4）基因，而TARL也分成了两个进化枝：一个是七鳃鳗特异的进化枝（该研究将其命名为TARLL，最后一个L代表Lamprey七鳃鳗），另一个是有颌脊椎动物的TARL（仍称为TARL）。此外，TAAR分成了包含Ia、Ib、II和III的4四个不同的分枝（图2）。研究人员接着对不同种属的TAAR和TARL受体进行了高通量配体筛选实验，共计克隆了来自22个物种的248个TAAR受体、8个TARL受体、28个TARLL受体和2个HTR4，然后通过高通量配体筛选，成功鉴定出了61个孤儿TAAR和孤儿TARL（来自七鳃鳗、鲨鱼、硬骨鱼、肉鳍鱼、爬行动物和哺乳动物）的配体，并发现了2个HTR4的新配体。通过整合上述进化分析、新配体发现以及进一步的受体表达谱分析，该研究提出一个受体及其配体共进化的模型：HTR4、有颌脊椎动物的TARL和非嗅觉TAAR1在大脑中表达，识别脑内的痕量胺乃至一些单胺类神经递质，是发挥大脑功能的“大脑胺类受体”；而七鳃鳗TARLL和嗅觉TAAR表达在嗅觉系统中，识别生物体释放到体外或者环境中的胺类气味分子，是发挥嗅觉功能的“嗅觉胺类受体”（图2）。总之，该研究系统地刻画了TAAR嗅觉受体及其配体在物种进化进程中的全景图，为理解感觉系统的其它受体/通道家族及其配体的共进化提供了新视角。

图2.模式图显示TAAR和TARL均起源于HTR4祖先基因，且根据表达模式和结合配体相似性可以分为两大类型：“大脑胺类受体”和“嗅觉胺类受体”

该研究的艺术化图解（图3）：在西游记中，一块灵石经过千年吸收日月精华，孵育出了孙悟空，他之后学会了72变，在打斗中可以拔出身上的毫毛变出很多分身，从而变得非常强大。非常类似，该研究发现TAAR受体（画中的孙悟空）从大脑（画中的石头）中HTR4祖先基因进化而来，在漫长的进化进程中，TAAR受体经过基因复制和突变产生了更多的家族成员（画中多个小的孙悟空分身），并开始在嗅觉系统（画中佛祖的鼻子）中表达，进而形成了一类强大的嗅觉子系统，特异识别胺类气味分子，介导动物的嗅觉相关本能行为。

图3.该研究的艺术化图解，创意来自《西游记》

医学院博士生/博士后郭玲娜（与东南大学柴人杰课题组联合培养）、上海交通大学医学院临床医学五年制（英文班）2018级本科生戴文轩和博士生徐峥嵘（与南京大学高下课题组联合培养）为该论文共同第一作者，李乾研究员和东南大学柴人杰教授为该论文共同通讯作者。该工作还得到了美国康奈尔大学的Eliot T. Miller教授、德国马普研究所的Maude W. Baldwin教授和梁俏仪博士研究生的大力支持和帮助，并受到国家自然科学基金优青/面上项目、科技部“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市科委、上海市教委和上海市教育发展基金会项目的资助。