Immunity：导致细胞死亡和炎症的分子“罪犯”被发现

　　

   

   

图片:James Vince副教授，博士生Daniel Simpson和Rebecca Feltham博士

wehi领导的一项研究已经确定了一种分子“罪犯”，该分子会导致细胞死亡和身体炎症的损伤水平。这些发现可能会为炎症细胞死亡导致的一系列疾病带来更好的治疗选择，包括SARS-CoV-2病毒。

细胞死亡是机体对感染的免疫反应的重要组成部分。然而，如果不加以控制，它会在健康的器官和组织中造成有害的炎症。该研究小组揭示了分子一氧化氮(caspase-8帮助产生的分子)的过量生产是如何导致细胞死亡达到危险水平的。他们表明，抑制caspase-8的功能可以防止不受调控的细胞死亡和炎症。

发表在《免疫》杂志上的这一发现，突出了创造阻断caspase-8和一氧化氮的药物的潜力，以防止这种新的炎症细胞死亡过程。操纵这一细胞死亡途径可以为炎症性疾病患者带来新的和改进的治疗方法。

• 一氧化氮和使其产生的蛋白质caspase-8，已经被证明会导致一种独特的细胞死亡，这种死亡会导致体内的炎症水平过高。

• 该团队表明，在SARS-CoV-2临床前模型中阻断caspase-8和一氧化氮的活性可以降低炎症和感染的严重程度。

• 研究结果表明，针对这一新的细胞死亡途径，可能会为一系列疾病创造新的治疗方法，这些疾病的一氧化氮损伤水平、细胞死亡和炎症发生，包括哮喘、炎症性肠病和COVID-19。

杀手的罪魁祸首

虽然一氧化氮对人体的循环系统和神经系统至关重要，但最近的研究发现，这种分子的过量生产与细胞过度死亡和炎症有关。细胞死亡对健康的免疫反应至关重要，然而，细胞死亡过多会导致免疫系统过度运转，引发炎症性疾病。

詹姆斯·文斯(James Vince)副教授说，研究小组惊讶地发现，在新发现的炎性细胞死亡途径中，一氧化氮是导致细胞过度死亡的“杀手”。

“我们对病原体和宿主炎症分子在细胞死亡过程中的联合作用的研究，直接导致了一氧化氮，”副教授文斯说。

“这让我们发现了一氧化氮如何在这一特定途径中成为细胞死亡的主要驱动力。我们的研究表明，当免疫细胞感觉到病毒和致病威胁时，这种分子的水平会上升。产生的一氧化氮越多，细胞死亡的可能性就越大。”

COVID-19影响

该团队与WEHI传染病研究人员Marc Pellegrini教授、博士生James Cooney、Marcel Doerflinger博士和Kathryn Davidson博士合作，在SARS-CoV-2临床前感染模型中，他们发现阻止一氧化氮和细胞死亡蛋白caspase-8的产生可以降低疾病的严重程度。

首席研究员、博士生丹尼尔·辛普森(Daniel Simpson)说，在这些模型中去除caspase-8或一氧化氮最有可能阻止细胞死亡和组织损伤，并强调了使用caspase-8作为药物靶点的潜力，可以阻止细胞过度死亡和随后的炎症反应。

他说:“虽然这仍然是初步数据，但我们相信，阻断caspase-8的功能，或一氧化氮的产生，将防止炎症的损伤水平。”

该团队利用了WEHI的CRISPR技术系统，从遗传学角度剖析了新的细胞死亡途径，并进一步了解了相关关键基因的作用。

丽贝卡·菲尔瑟姆博士说，DNA编辑技术被用来制造基因突变，以确定哪些基因在细胞死亡途径中促进了一氧化氮的产生。

“结合我们的COVID-19模型，这项技术使我们能够了解caspase-8的确切作用。能够理解和操纵这一途径中的关键基因，可能会为哮喘、炎症性肠病和SARS-CoV-2病毒等疾病带来令人兴奋的新治疗选择。”

文章标题

Interferon-g primes macrophages for pathogen ligand-induced killing via a caspase-8 and mitochondrial cell death pathway