逆转化学折射治疗结直肠癌耐药性

通常作为结直肠癌一线治疗的治疗方法会导致肿瘤细胞分泌过多的粘蛋白。结直肠癌发生在肿瘤在结肠或直肠。腺癌是结直肠癌中最常见的一种，通常生长于构成组织粘膜的细胞。研究人员研究了粘蛋白的过表达是否可以为药物到达肿瘤细胞创造屏障。

　　

根据发表在《eLife》杂志上的一项新研究(“通过控制粘蛋白分泌来逆转结直肠癌细胞的化学折射”)，用于治疗结直肠癌的常用药物会导致肿瘤细胞过度分泌粘蛋白。这些蛋白质改变了粘液层，形成了一个物理屏障，阻止药物到达预定的目标。

通过使用不同的技术，包括基因操作和化学抑制剂的使用，西班牙的一个研究小组能够在实验中调节肿瘤细胞系和病人来源的类器官中的粘蛋白分泌，这为未来可能发展的治疗方法铺平了道路，这些治疗方法可以与化疗一起用于靶向耐药形式的结直肠癌。这些实验还揭示了潜在的新生物标记物，可以预测疾病的预后。

研究人员对粘蛋白进行了研究，粘蛋白是一种由眼、鼻、气道和消化道(包括结肠)的特殊细胞分泌的重质糖衣蛋白。人类平均每天分泌一升黏蛋白。粘蛋白具有形成凝胶的特性，可以与其他生物物质混合形成黏液，黏液是一种粘稠的液体，具有润滑剂的作用，可以防止组织脱水，也可以形成屏障，保护细胞免受病原体和其他外部因素的影响。

结直肠癌发生在肿瘤在结肠或直肠。腺癌是结直肠癌中最常见的一种，通常生长于构成组织粘膜的细胞。研究人员研究了粘蛋白的过表达是否能够为药物到达肿瘤细胞创造屏障。

将氟尿嘧啶和伊立替康作为结直肠癌的一线治疗药物联合使用的实验表明，癌细胞通过分泌大量的粘蛋白对治疗产生反应。

15%的结直肠癌(CRC)细胞表现出粘蛋白高分泌表型，这被认为是对免疫监测和化疗的抵抗。我们现在正式证明，结直肠癌细胞通过增加粘蛋白的分泌来建立化疗的屏障，”研究人员写道。

“我们发现，低水平的KChIP3是粘蛋白分泌的负调节因子(Cantero-Recasens等人，2018)，是未经治疗的肿瘤中CRC患者复发的一个危险因素。我们的结果还表明，与对照组细胞相比，KChIP3过表达的细胞对化疗药物5-氟尿嘧啶加伊立替康(5-FU+iri)的耐药性(以细胞活力和DNA损伤来衡量)是对照组细胞的4倍，而KChIP3过表达的细胞对化疗药物杀死的敏感性是对照组细胞的10倍。钠/钙交换剂(NCX)阻滞剂对粘蛋白分泌的化学抑制也观察到类似的肿瘤细胞死亡增加(Mitrovic等人，2013年)。

“最后，黏液分泌抑制使CRC患者来源的类器官对5-FU+iri的敏感性增加40倍。因此，减少黏液蛋白的分泌为控制黏液性结直肠癌细胞和其他黏液性肿瘤的化疗耐药性提供了一种手段。”

“我们惊讶地发现，化疗本身会触发粘蛋白分泌，可能会将患者困在一个恶性循环中，需要越来越高的剂量。如果化疗与抑制粘蛋白分泌的治疗相结合，这种情况就可以停止。”ICREA研究教授Vivek Malhotra博士说，他是ICREA研究教授，巴塞罗那科学技术研究所基因组调控中心(CRG)细胞和发育生物学项目协调员，也是这项研究的作者。

研究人员研究了阻断粘蛋白分泌的不同方法，以使肿瘤细胞对药物更加敏感。他们首先试图从基因上控制KChIP3蛋白的水平，Malhotra的研究小组此前曾证明KChIP3蛋白可以调节粘蛋白的分泌。他们发现，与KChIP3正常水平的细胞相比，KChIP3缺失的结直肠癌细胞的耐药性要高出四倍。相比之下，KChIP3水平高于正常水平的细胞对化疗药物的敏感性要高出10倍。

根据Lluis Espinosa博士的协调员癌症的分子机制,具备干细胞医院德尔医学研究所(IMIM), cib癌症研究员(CIBERONC),这项研究的共同作者,”使用KChIP3作为治疗目标的缺点是,它需要使用基因疗法,这项技术仍处于发展阶段，使用成本也非常昂贵。”

该研究的作者随后评估了KChIP3作为结直肠癌预后的生物标志物的潜力。通过研究公开数据集患者结直肠癌病人的进展后,他们发现高水平的KChIP3表示为无病生存期更长一段时间,时间的长度主要癌症治疗结束后病人生存没有任何迹象或症状的癌症。

Espinosa强调，必须开展进一步的工作，以开发KChIP3作为预后生物标志物的潜力。“在临床环境中寻找KChIP3的主要障碍之一是我们没有必要的抗体来测量它们的水平，”他解释说。“要将这种生物标记物纳入日常实践中，首先需要进行更多的研究，以开发出测量它的方法。”

研究人员还研究了其他阻断粘蛋白分泌的方法，如使用化学抑制剂，而无需借助基因操作。马尔霍特拉的研究小组之前的工作表明，阻断钠和钙通道功能的抑制剂，即NCX阻断剂，也会抑制粘蛋白的分泌。

研究人员在他们的实验中选择了一种名为SN-6的NCX受体阻滞剂，此前曾对其治疗心律失常的潜力进行过研究。他们测试了来自患者的类器官中的SN-6，发现它使结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性提高了40倍。

Gerard Cantero博士在CRG进行了这项工作，现在是Vall d’hebron研究所(VHIR)的首席研究员，他表示，这些发现突出了一种潜在的新治疗策略。

他说:“SN-6是一种高度特异性的抑制剂，这意味着与其他NCX阻断剂相比，它不太可能导致副作用。”“我们发现SN-6特异性地抑制了化疗触发的粘蛋白的分泌。虽然还需要临床试验来证实这一发现，但如果将SN-7与化疗相结合，就能克服化疗的副作用，这将非常有意义。”

虽然这项研究解决了结直肠癌细胞的问题，但总的来说，这种方法可以使黏液癌或腺癌患者受益。

“黏液素在身体的许多部位产生，不仅仅是消化道。进一步的研究应该探索抑制剂是否可以影响其他类型的涉及粘膜层的化疗耐药癌症的治疗，”Cantero指出。