上海交大药学院研究团队发表STING信号通路介导新冠多重机制的研究进展综述

　　

2019年底以来，由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球迅速蔓延，累计确诊病例超6亿，死亡病例超600万，严重威胁人类健康和公共卫生安全。

目前已有多款药物被批准用于新冠治疗，包括用于轻症的辉瑞口服药Paxlovid，默沙东口服药Molnupiravir，用于轻症及重症的Remdesivir，用于重症及危重症的糖皮质激素，IL-6受体阻滞剂和Baricitinib，以及我国真实生物公司研制的用于治疗COVID-19成年患者的阿兹夫定等。快速研发的多种疫苗也为新冠防治作出了巨大的贡献。然而现有的药物和疫苗不足以对抗持续出现的病毒变异株，因此迫切需要开发新的预防和治疗措施，以防治新冠的持续突变和传播。

天然免疫系统作为人体的第一道防线，通过模式识别受体感知病毒，激活炎症反应促进病毒清除。其中，干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）信号通路是天然免疫系统的重要成员，通过感受来自病原体的DNA，激活下游干扰素响应，发挥抗病毒作用。SARS-CoV-2作为一种典型的RNA病毒，主要由宿主细胞内的RNA感受器RLR识别，而不是由DNA感受器STING识别。然而，越来越多的证据表明，STING信号通路对SARS-CoV-2的感染同样具有抑制效果，而SARS-CoV-2编码蛋白质也可以拮抗STING信号通路。STING信号通路与SARS-CoV-2的感染和复制间具有复杂的关系。

2022年12月8日，上海交通大学药学院张翱教授课题组在Frontiers in immunology上发表了题为“Involvement of the STING signaling in COVID-19”的综述文章，对目前已报道的SARS-CoV-2和STING信号通路间的联系进行了总结，讨论了病毒蛋白对STING通路的拮抗机制以及宿主细胞对STING通路的激活作用，强调了SARS-CoV-2感染过程中STING持续激活导致的炎症异常，总结了STING激动剂对SARS-CoV-2的抗病毒作用，以及STING激动剂作为疫苗佐剂在新冠疫苗研发中的潜在应用价值。

SARS-CoV-2病毒与STING信号通路间的关系紧密而复杂，在新冠感染初期，病毒通过自身蛋白与STING的直接结合抑制STING通路的激活，减弱宿主的天然免疫响应，为病毒的复制提供时间。随着感染进程的发展，宿主体内病毒数量逐渐增加，病毒与宿主细胞融合形成合胞体，其中的微核由于基因组不稳定，激活STING通路介导炎症响应，在对病毒进行一定杀伤的同时，过度的免疫反应也会导致严重的肺部炎症和并发症。因此，STING激动剂或抑制剂有希望应用于SARS-CoV-2病毒的防治，例如在感染早期使用STING激动剂以激活机体内的天然免疫响应杀伤病毒抑制其复制，在感染中晚期使用STING抑制剂减弱机体的过度免疫响应，减少肺部炎症（图1）。但STING调节剂在新冠防治中的具体应用仍需进一步研究，包括具体的用药时机以及用药标准等，该文章提出或可根据患者体内干扰素响应水平判断应采用STING激动剂或抑制剂。目前，张翱团队正在进行相应的靶向STING通路的激动剂（J. Med. Chem. 2021, 64,1649-1669.）和拮抗剂研究（J. Med. Chem. 2021, 64, 7667-7690.）。

图1 SARS-CoV-2与STING信号通路间的相互作用

（图源: Xiao RX. et al., Front Immunol, 2022）

论文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1006395/full

上海交通大学药学院博士后肖若璇为该文章的第一作者，张翱教授为通讯作者。

作者：

张翱课题组

供稿单位：

药学院