《Science》酶的新功能

研究人员发现了一种众所周知的酶的新功能:信号肽酶复合体负责膜蛋白的质量控制。细胞生物学中一种关键酶的新功能的发现已经发表在《Science》杂志上，这可能会为阿尔茨海默症和其他蛋白质错误折叠疾病带来新的治疗方法。

　　

   

   

信号肽酶复合物识别突变膜蛋白的假设模型。疾病相关的Cx32突变体在模型中与信号肽酶复合物的SPCS1亚基相互作用。    

来自科隆、海德堡和慕尼黑的一个跨学科科学家团队发现了一种著名酶的新功能:内质网中的信号肽酶复合体分裂有缺陷的膜蛋白，启动它们的降解。在我们的细胞中，内质网负责产生和控制从细胞中分泌的蛋白质。信号肽酶复合体将这些多肽链切断，首先将允许蛋白质到达内质网的信号肽去除，使成熟的蛋白质能够完成其特定的功能。由慕尼黑工业大学(TUM)细胞蛋白生物化学教授Matthias Feige和科隆大学生物化学教授Marius Lemberg领导的研究小组现在发现，信号肽酶复合物在细胞生物学的另一个关键过程中具有迄今为止未知的功能:膜蛋白的质量控制。

每个细胞都被一层脂质双分子层包围，它保护细胞内部，但也要求通过这层绝缘层调节分子和信号的运输，以实现大量的细胞功能。膜蛋白被整合到这个脂质双分子层中并执行这些功能。它们是细胞生存所必需的，也是最重要的药物靶点。为了正常工作，膜蛋白需要在原子水平上采用明确的三维结构。这一过程的失败可能导致错误的蛋白质，进而导致许多疾病，包括癌症以及代谢和神经退行性疾病。

为了更好地了解我们的细胞是如何避免这些有缺陷的蛋白质破坏它们并导致疾病，该团队探索了几种与我们神经系统疾病相关的膜蛋白。在他们的研究过程中，他们观察到一种蛋白酶——一种分解其他蛋白质的酶——启动了缺陷突变蛋白质的降解。这种降解对维持细胞功能至关重要。然而，他们无法确定所涉及的蛋白酶。Feige说:“所有已知的候选药物和常用的抑制剂都不能帮助我们探索潜在的分子机制。”

在研究人员识别出信号肽酶复合体的潜在切割位点后，取得了突破。Lemberg补充说:“根据已有的教科书，信号肽酶复合体在分泌蛋白成熟过程中分裂信号肽，到目前为止，大多数人认为这是它的唯一功能。”然而，研究人员发现信号肽酶复合体就是他们正在寻找的蛋白酶，揭示了它在膜蛋白质量控制中起着至关重要的作用。

随后，跨学科的研究团队发现了几个额外的被分裂的蛋白质，以及这个意想不到的功能可能是如何被信号肽酶亚基SPCS1调节的。Feige解释说:“由于这个因子对蛋白质成熟过程中最初描述的作用并不是必需的，我们意识到我们正在处理的是一种以前未被认识到的功能。”

Lemberg补充说:“有趣的是，SPCS1是阿尔茨海默症患者大脑所有区域中仅有的三个下调基因之一，这表明我们的发现可能对我们理解人类生物学和年龄相关疾病有重要意义。”在阿尔茨海默病中，错误的蛋白质堆积起来，这被认为会损害神经元功能。Feige总结道:“我们的发现将帮助我们更好地理解细胞如何控制蛋白质的分子形状，并为未来的许多研究奠定基础。”

The human signal peptidase complex acts as a quality control enzyme for membrane proteins