“新、老”肌动蛋白对细胞运动的影响

当肌动蛋白丝在细胞运动过程中弯曲时，较老的肌动蛋白的变形与较新的肌动蛋白不同，从而使调节蛋白能够区分这两种状态。

　　

   

   

只有当肌动蛋白丝(蓝色)受到弯曲力时，才可以检测到肌动蛋白的生化变化。    

 

《Nature》杂志上的一项新研究提供了高分辨率结构，展示了肌动蛋白的两种关键生化状态如何与弯曲力共同作用，从而决定了肌动蛋白如何与其他蛋白质相互作用。在爬行细胞的前缘，复杂的杆状肌动蛋白丝网络以不同的角度向细胞膜延伸，使蛋白质一个接一个地延长。受到冲击后，交错的细胞棒从细胞膜上掠过，在无数纤维的合力推动细胞向前时弯曲。这些纤维的柔韧性，以及它们如何有效地吸收必要的调节蛋白，取决于组成它们的单个肌动蛋白的特性。

洛克菲勒Gregory Alushin说:“当你在混合中加入力量时，你会看到实质性的变化。我们提供了明确的证据，证明肌动蛋白中的这些生化变化只能通过纤维的机械特性来读取。”

回顾蛋白质控制  

肌动蛋白丝是肌动蛋白的长聚合物，首尾相连。纤维内的肌动蛋白可以以两种重要的生化状态之一存在。新添加到聚合物中的肌动蛋白含有磷酸分子，而老化的肌动蛋白不含磷酸分子;否则，这两种状态或多或少是相同的。但肌动蛋白结合蛋白可以区分它们，它们会根据肌动蛋白的状态结合或忽略细丝。

肌动蛋白结合蛋白如何区分这些状态一直是个谜。一些人提出，磷酸盐以某种方式改变了肌动蛋白的形状，使得肌动蛋白结合蛋白从体内的人群中脱颖而出。事实上，当其他分子附着在酶上时，许多酶可以在不同形状之间切换，这一过程被称为变构调节。假设肌动蛋白也一样是有道理的。但在不知道肌动蛋白的两种生化状态是什么样子的情况下，这只是一种猜测。Gregory Alushin想知道是否还有更多的故事。“如何控制蛋白质是一个老问题，”他说。“人们已经有一段时间没有探索新的想法了。”

方法的飞跃  

Matthew Reynolds是Alushin实验室的一名研究生，他开始研究每种状态的高分辨率结构。在检查这些结构时，结合的磷酸盐和水分子被清晰地分解了，研究小组发现两种肌动蛋白状态仍然无法有效地区分。无论肌动蛋白是否与磷酸盐结合，其结构都具有几乎相同的细丝晶格和蛋白质骨架。如果参与了标准的变构调节，那么当肌动蛋白与磷酸盐结合时，它就会发生显著的变化——这种主要的差异是调节蛋白用来区分一种类型的肌动蛋白的。但观察到的差异似乎太小，肌动蛋白结合蛋白无法区分它们。

为了寻找另一种解释，研究小组开发了一种机器学习方法，在低温电子显微镜图像中找到数量相对较少的弯曲纤维，以便分析它们的结构。然后，他们确定了弯曲丝在两种生化状态下的结构，其中弯曲的规模与丝在运动过程中从细胞膜上掠过时在细胞中发现的一致。“开发一种捕捉这部分图像的方法是至关重要的，”Alushin说。“这是一个需要科学进步的方法进步的例子。”

当弯曲时，含有磷酸盐的肌动蛋白与不含磷酸盐的肌动蛋白看起来非常不同，因此肌动蛋白结合蛋白可以很容易地区分这两种状态。
“纤维的生化状态的变化会影响纤维在受力时的变形方式，”Reynolds说。

一种新的模式开始出现:当聚合物弯曲时，纤维中的肌动蛋白可以以多种方式弯曲，但当磷酸盐弯曲其结构时，这种灵活性就会受到限制。想象一个软管，里面装着并排的小甜甜圈。有些甜甜圈的洞是开着的，有些的洞里有高尔夫球，但其他方面它们是一样的。当管子弯曲时，甜甜圈都会被压扁并改变形状，但那些带有高尔夫球的甜甜圈会与其他甜甜圈变形不同。

同样，肌动蛋白的两种状态在丝弯曲之前基本上是无法区分的，但一旦施加压力，有磷酸盐的肌动蛋白与没有磷酸盐的肌动蛋白挤压的方式不同。“重要的是蛋白质的可变形性，”Alushin说。“如果中间有一个洞，它可以向一个方向弯曲。如果你用磷酸盐填满这个洞，它就不能以同样的方式挤压。”

研究结果解释了肌动蛋白结合蛋白如何区分肌动蛋白的生化状态，并揭示了一个蛋白质调控模型，其中包括生化状态和力的协同作用。在未来的研究中，Alushin希望调查其他蛋白质是否也有类似的共同调节。“我们对肌动蛋白的研究是对这一现象的第一次了解，但目前的一个限制是我们没有其他作用力响应蛋白的结构。研究这些蛋白质是值得的，因为它在技术上是可能的。”