当正常的“看门人”死亡时，兼职“看门人”细胞会清理神经系统

研究人员已经发现了一种“兼职”的细胞，它可以清除中枢神经系统中死亡细胞的尸体。而“全职”的细胞则可以在这些“全职”的细胞死亡后，清除神经系统中死亡细胞的尸体。

　　

   

   

图:小胶质细胞(专业吞噬细胞)碎片主要被星形胶质细胞(非专业吞噬细胞)吞噬，C4调节作用促进了吞噬。吞噬碎片通过rubicon依赖的LAP在星形胶质细胞中降解，含有小胶质碎片的脂质体随后与溶酶体融合形成吞噬酶体，碎片在吞噬酶体中被降解。    

小胶质细胞是一种免疫细胞，对中枢神经系统起到“看门人”的作用，清除死亡细胞和其他碎片。但是当这些看守细胞本身死亡时，其他的小胶质细胞就不会为它们倒下的兄弟做清理工作了。那么谁做呢?研究人员现在已经确定了这些“看门狗”中的“看门狗”，这有助于解释神经系统是如何保持最佳运行状态的。

该研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，包括大脑和视网膜。这些细胞是一种吞噬细胞(或“细胞吞噬者”)，其作用类似于看门人，它四处清除或清除死亡细胞和过量细胞，修剪树突(神经元的树枝状部分)的刺，并攻击入侵的病原体。

小胶质细胞本身也会死亡。小胶质细胞的数量通过新一代小胶质细胞的诞生而保持稳定。

关于小胶质细胞活动的功能和机制已经进行了大量的研究，但直到现在，人们还不知道身体是如何摆脱死亡的小胶质细胞的。小胶质细胞不会清除死去的小胶质细胞。

这一点很重要，因为如果死亡细胞(无论哪种类型)没有及时清除，这些堆积的细胞尸体就会开始干扰中枢神经系统的功能。

在患病的中枢神经系统中，小胶质细胞的周转速度急剧上升。在最糟糕的情况下，多达95%的小胶质细胞会在短短几天内死亡并被取代。小胶质细胞并没有清除死亡的小胶质细胞，然而这种大规模的小胶质细胞死亡并没有导致大量小胶质细胞碎片堆积，也没有对这些碎片产生任何可检测到的炎症反应。

“有东西正在清除这些死亡的小胶质细胞。但如果小胶质细胞自己不做，那是什么呢?这篇论文的通讯作者、复旦大学神经科学家彭波说。“换句话说，谁是守门人中的守门人?”

找出是什么机制起了作用是很重要的，因为清除细胞碎片是维持最佳内稳态条件的一个关键方面(这意味着身体的自我调节过程，保持内部温度、压力、酸度等，这些都是最适合功能的)。

因此，研究人员系统地研究了微胶质碎片清除背后的各种细胞和分子机制。

在正常的内稳态条件下，人类和小鼠模型中，大脑中大约30%的小胶质细胞每年都在翻转，或者每天翻转0.1%。这种相对缓慢的周转率在一定程度上阻碍了研究人员对小胶质碎片的清除。为了克服这一障碍，研究人员使用了一种能够穿透大脑加速小胶质细胞死亡的药物。

他们还筛选了大脑中的主要细胞类型——神经元、周细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、少突胶质细胞前体细胞、少突胶质细胞、神经干细胞(NSCs)、中枢神经系统边界相关巨噬细胞(BAMs)和星形细胞，以确定它们是否负责。

他们的结论是，这些物质都没有吞噬小胶质碎片。相反，他们发现是星形胶质细胞在起作用。这是一种神经胶质细胞，是神经系统中为神经元提供支持的非神经元细胞。

星形星形胶质细胞的正常工作是多种多样的:为神经组织提供营养，调节大脑中的血液流动，在感染或受伤后修复疤痕，以及其他任务。但是星形胶质细胞通常不参与清除细胞碎片的小胶质细胞工作。这是“兼职”工作，取代了正常的看门人。

他们还发现，星形胶质细胞吞噬小胶质细胞尸体的过程得到了一组细胞外蛋白质的帮助，这种蛋白质被称为调理蛋白(在这种情况下是“C4b”调理蛋白)，它与细胞或其他物质的表面结合，并充当一种标签，将它们标记为需要吃掉的东西(“吞噬”)。

“有点像行李牌告诉机场工作人员把你的包送到哪里，这些C4B调蛋白告诉星形胶质细胞来把死亡的微胶质碎片带走，”彭教授说。

被吞噬的小胶质碎片随后被lc3相关吞噬(LAP)降解，这是一种特别有效的摄取和循环细胞成分的机制，然后与溶酶体融合，溶酶体是一种包含多种不同类型的酶，可以分解生物分子的细胞机制，用于进一步降解。

此外，研究人员发现，在正常和病变条件下，星形细胞吞噬率与小胶质细胞的周转速度相关。换句话说，当小胶质细胞的周转量出现问题时，星形细胞吞噬量就会上升或下降。

根据研究人员的说法，下一步是找出中枢神经系统如何进行向上或向下拨号，以维持最佳的微胶质周转率。

文章标题

Microglial debris is cleared by astrocytes via C4b-facilitated phagocytosis and degraded via RUBICON-dependent noncanonical autophagy in mice