Nature子刊：第一个诱导的创伤后应激障碍多能干细胞模型

第一个诱导的创伤后应激障碍多能干细胞模型提供了潜在遗传学的见解和新疗法的机会

　　

   

   

皮肤细胞被重新编程成诱导多能干细胞，然后变成暴露于应激激素的神经元，随后由研究小组观察。    

患有创伤后应激障碍(PTSD)的战斗老兵的干细胞来源的神经元对压力激素的反应与没有创伤后应激障碍的老兵的不同，这一发现可能为研究基因是如何让一个人在创伤暴露后更容易患上创伤后应激障碍提供了见解。

这项研究发表在10月20日的《Nature Neuroscience》上，是第一个使用诱导多能干细胞模型来研究创伤后应激障碍的研究。

创伤后应激障碍可在严重创伤后发展，对退伍军人和平民来说都是一个巨大的公共卫生问题。然而，基因和环境因素对个体临床结果的影响程度仍不清楚。为了弥补这一信息差距，研究团队研究了39名患有和没有创伤后应激障碍的战斗老兵，他们是从布朗克斯的詹姆斯·J·彼得斯退伍军人事务医疗中心招募的。退伍军人接受皮肤活组织检查，他们的皮肤细胞被重新编程为诱导多能干细胞。

“将细胞重新编程成诱导多能干细胞就像把细胞带回胚胎期，并有能力生成身体所有细胞的时候，”伊坎西奈山精神病学和神经科学教授、詹姆斯J.彼得斯退伍军人事务医疗中心心理健康主任、论文高级作者Rachel Yehuda博士说。“然后，这些细胞可以分化成具有与受伤前大脑细胞相同属性的神经元，创伤改变了大脑细胞的功能。来自这些神经元的基因表达网络反映了由遗传和非常早期的发育贡献导致的早期基因活动，所以它们是‘战斗前’或‘创伤前’基因表达状态的反映。”

“两个人可能经历同样的创伤，但他们不一定都患上PTSD，”耶鲁医学院精神病学教授Kristen Brennand博士解释说。“这种对患有和没有创伤后应激障碍的人的脑细胞建模有助于解释基因如何使人更容易患创伤后应激障碍。”

为了模拟引发创伤后应激障碍的应激反应，科学家们将诱导的多能干细胞来源的神经元暴露于应激激素氢化可的松中，氢化可的松是人体自身皮质醇的合成版本，用于“战斗或逃跑”反应的一部分

Yehuda博士解释说:“在这些细胞中添加应激激素，模拟了战斗的生物效应，这使我们能够确定不同的基因网络如何对脑细胞中的应激暴露做出反应。”

通过基因表达分析和成像，科学家们发现PTSD患者的神经元对这种药理学触发物高度敏感。科学家们还能够识别出暴露于压力激素后反应不同的特定基因网络。

受PTSD影响的细胞

迄今为止，大多数类似的PTSD研究都是使用患者的血液样本，但由于PTSD植根于大脑，科学家需要一种方法来捕捉易患PTSD个体的神经元是如何受压力影响的。因此，研究小组选择了使用干细胞，因为它们具有独特的设备，可以提供患者特异的、非侵入性的大脑窗口。

Brennand博士说:“你不可能轻易地进入活人的大脑并取出细胞，所以干细胞是我们检查病人神经元行为的最佳方法。”

NYSCF的科学家们使用他们可扩展的、自动化的机器人系统，从创伤后应激障碍患者身上培育出干细胞，然后培育出谷氨酸能神经元。谷氨酸能神经元帮助大脑发送兴奋信号，此前曾与创伤后应激障碍有关。

“由于这是第一项使用PTSD干细胞模型的研究，因此对大量个体进行研究是很重要的，就这项研究的规模而言，自动化是必不可少的。有了这个阵列，我们可以制造标准化的细胞，允许在众多个体之间进行有意义的比较，指出关键的差异，这可能对发现新的治疗方法至关重要。”

利用应激后应激障碍细胞的特征进行新治疗

研究小组的基因表达分析显示，在暴露于应激激素后，易患PTSD的神经元中有一组基因特别活跃。

“重要的是，我们在神经元中发现的基因特征在患有创伤后应激障碍的死者的大脑样本中也很明显，这告诉我们，干细胞模型对在世患者大脑中发生的事情提供了相当准确的反映，我们的发现真正令人兴奋的地方在于，它们为加速PTSD的诊断和治疗提供了机会，重要的是，拥有一个健壮的干细胞模型为‘在培养皿中’进行药物筛选提供了一个理想的途径，即使是在不同的患者群体中，”Daniel Paull博士指出。

此外，PTSD细胞和非PTSD细胞对压力的反应方式之间的区别可能有助于预测哪些个体患PTSD的风险更高。Brennand博士补充说:“我们正在努力寻找已经获得批准的药物，可以逆转我们在神经元中看到的超敏反应。这样，我们发现的任何药物都能以最快的速度帮助患者。”

研究人员计划继续利用他们的诱导多能干细胞模型，进一步研究这项研究所确定的遗传风险因素，并研究PTSD如何影响其他类型的脑细胞，帮助拓宽治疗发现的机会。

Modeling gene × environment interactions in PTSD using human neurons reveals diagnosis-specific glucocorticoid-induced gene expression