Hippo通路控制脂肪组织纤维化

?邱义福团队发现Hippo通路控制脂肪组织纤维化 ? 脂肪组织纤维化是重度肥胖的重要特征，也是逆转肥胖的关键障碍；但对其发生发展的核心细胞分子机制并不清楚。脂肪组织纤维化表现为病变性胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度堆积，从而限制脂肪细胞生长的物理空间、打破细胞间通讯，并对脂...

　　

脂肪组织纤维化是重度肥胖的重要特征，也是逆转肥胖的关键障碍；但对其发生发展的核心细胞分子机制并不清楚。脂肪组织纤维化表现为病变性胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度堆积，从而限制脂肪细胞生长的物理空间、打破细胞间通讯，并对脂肪细胞膜施加剪切力。脂肪细胞的可塑性因而受损，脂肪特性逐渐丢失，不利于其储存和动员过剩的能量；炎性因子分泌相应增多，进一步恶化脂肪组织微环境、破环组织稳态，加速纤维化进展，形成恶性循环。大量研究表明，Hippo通路是调控器官大小和组织稳态的核心通路。激活Hippo通路的上游激酶LATS1/2会促进转录共激活蛋白YAP/TAZ的磷酸化，进而导致YAP/TAZ被扣留在细胞质并被降解。非磷酸化形式的YAP/TAZ则能在转运入核后结合TEAD等转录因子，促进下游基因表达。但是Hippo通路是否以及如何调控脂肪组织纤维化尚待阐明。

2022年10月13日，北京大学未来技术学院/生命科学联合中心邱义福团队在Nature Communications发表题为The Hippo pathway links adipocyte plasticity to adipose tissue fibrosis的研究论文[1]。该论文报道，Hippo信号通路在维持脂肪细胞的特性中发挥关键作用，当其失活时，储存能量的脂肪细胞将重塑为生产胞外基质的肌成纤维细胞，从而与TGFβ信号协同促进脂肪组织纤维化。

 

作者首先发现，在ob/ob遗传性肥胖小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，脂肪的LATS激酶均部分失活，YAP/TAZ明显增多，且与纤维化基因的表达呈正相关。为了充分激活YAP/TAZ，作者在小鼠脂肪细胞中特异敲除Lats1/2 (L1L2-AKO），发现该小鼠在幼年即发生脂肪细胞大量丢失、脂肪组织纤维化，并伴随炎症水平显著上升。而在敲除Lats1/2的基础上进一步敲除Yap/Taz, 小鼠则完全恢复正常。转录组测序分析发现，缺失Lats1/2的皮下脂肪细胞中的纤维化相关基因表达明显上调。出乎预料的是，在他莫昔芬驱动的诱导型成年小鼠模型（L1L2-iAKO)中敲除Lats1/2也能引起脂肪丢失，但并未出现纤维化病变。那么，这种表型差异是如何形成的呢？作者发现，相比于L1L2-iAKO小鼠，L1L2-AKO小鼠的脂肪组织中，TGFβ信号被明显激活。作者在L1L2-iAKO小鼠的脂肪细胞中，特异地过表达激活形式的TGFβ受体，可成功诱导成年小鼠的脂肪纤维化病变。

    细胞机制研究发现，巨噬细胞是脂肪组织中TGFβ的主要细胞来源；巨噬细胞分泌的TGFβ可激活脂肪细胞内SMAD2蛋白。通过细胞示踪分析发现，缺失Lats1/2的脂肪细胞去分化为DPP4⁺脂肪前体细胞。前体细胞体外培养和体内移植实验均显示，在TGFβ刺激下，DPP4⁺前体细胞分化为DPP^-αSMA⁺肌成纤维细胞；后者大量分泌胞外基质，促进脂肪组织纤维化。分子机制解析表明，当特异性敲除脂肪细胞的Lats1/2后，可解除LATS1/2对YAP/TAZ的磷酸化抑制，YAP/TAZ通过抑制SMAD2的泛素化稳定该蛋白，并与其形成复合物、转运至核内，促进下游纤维化基因的表达。此外，YAP/TAZ促进CCL2/7等趋化因子的表达和分泌，从而招募巨噬细胞来分泌更多的TGFβ、增强纤维化反应，形成巨噬细胞介导的正反馈环路。这些结果表明，Hippo通路的失活和TGFβ信号的激活协同促进脂肪组织纤维化，二者缺一不可，而且Hippo通路的失活起着第一信号的作用（图一）。

 

图一：Hippo通路调控脂肪组织纤维化的机制模式图。

 

最后，作者发现敲除成年小鼠脂肪细胞中的Yap/Taz可以明显减轻高脂饮食诱导的脂肪组织纤维化, 提高小鼠的胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。在ob/ob遗传性肥胖小鼠和高脂饮食诱导的肥胖小鼠中注射YAP的抑制剂维替泊芬，也均能够降低脂肪组织的纤维化程度并改善小鼠的代谢失调。

总之，该研究发现Hippo通路通过影响脂肪细胞的可塑性来控制脂肪组织纤维化，而来源于巨噬细胞的TGFβ信号在此过程中起协同作用。此外，靶向Hippo通路可减轻脂肪组织纤维化、改善胰岛素敏感性及葡萄糖耐受性，为肥胖的预防和治疗提供新策略。

北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生沈虹宇、博士生黄勋和博士毕业生赵一恒为该论文的共同第一作者，北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福研究员为通讯作者。感谢北京生命科学研究所汤楠研究员慷慨馈赠Taz^flox小鼠。

北京大学未来技术学院/北大-清华生命科学联合中心邱义福实验室长期从事代谢应激生物学研究，围绕肥胖及相关代谢疾病，从三个方面开展研究：能量代谢的免疫调控、褐色/米色脂肪的发育与功能、脂肪组织的动态重塑。除了上述Hippo通路调控脂肪组织纤维化机制的阐明，我们近期还发现“产热通道”（BioArt：Cell Metab | 邱义福团队发现“产热通道”介导的褐色脂肪产热新机制），并揭示了巨噬细胞调节肥胖及代谢炎症的一条新通路（BioArt：Nat Immunol | 邱义福团队发现IRX3蛋白调控肥胖的新机制）。

现因发展需要诚聘博士后，从事代谢应激生物学研究。邱义福研究员通过北大未来技术学院及北大-清华生命科学中心招生，欢迎研究生申请。有意者请将个人简历等材料发送至：[e-mail]。