Nature子刊：蛋白通过核孔复合体被动运输的大小特异性障碍

确定了生物分子通过细胞核孔复合体被动转运的新机制。研究可以帮助指导未来人类疾病的治疗方法的发展，如癌症、病毒感染和神经退行性疾病。TACC Stampede2和Frontera超级计算机模拟了核孔复合体中大范围的蛋白质。下一步的研究包括开发全原子模拟，模拟活细胞内更真实、更致密的蛋白质环境。

　　

   

   

图:利用超级计算机模拟生物分子通过核孔复合体的被动运输，确定了一种新的机制。这些孔穿透了铁膜，就像蛋白质进出细胞核的交叉守卫一样。模拟系统的侧视图。    

在初中的生物课上，我们会学习到细胞核，它是生物细胞的内部圣殿，在那里，基因组和细胞制造蛋白质的蓝图一起存在，蛋白质是生命的基石。

被称为核孔复体(NPC)的孔穿透了膜，并充当了大分子进出细胞核的交叉守卫。如果交叉防护装置失灵，就会导致癌症、病毒感染和神经退行性疾病等人类疾病。

核孔络合物机制被发现  

现在研究人员首次确定了生物分子在核孔络合物中被动转运的新机制。这项工作是发布在Nature Communications杂志上。

该研究小组通过在德克萨斯州高级计算中心(TACC)的Frontera和Stampede2系统上的超级计算机模拟开发了他们的NPC模型，并希望他们的工作将有助于指导未来疗法的发展。

该研究的合著者David Winogradoff说:“我们的主要发现是，核孔的网状内部表现出一种基于蛋白质大小的转换行为，从小蛋白质的软屏障转变为超过一定阈值的硬屏障，本质上使蛋白质很难通过。”

Winogradoff以博士后研究助理的身份完成了这项研究，合作者是伊利诺伊大学香槟分校物理系的Aleksei Aksimentiev教授。他现在是美国食品和药物管理局的计算聚合物化学家。

开发模型  

Winogradoff的团队使用暴力模拟来研究核孔隙在几十毫秒的时间尺度上的传输动力学，这对于一个名义上有两亿个原子的系统来说是一个了不起的成就。

为了做到这一点，他们结合了几个现有的模型，特别是由格罗宁根大学Onck小组开发的粗粒度模型。与全原子模拟相比，粗粒度模拟解决了仅原子组的无序动力学，而全原子模拟解决了每一个原子的相互作用。

核包膜模型还通过两种不同支架结构(Lynn2016的复合结构和Kim2018的酵母结构)的低温电子显微镜数据获得。

“在某种程度上，模型本身是一项独立的成就，”Aksimentiev说。

“在粗粒模型中，我们看到蛋白质通过这种延伸到细胞质的波动的丝状网格自发运输。用全原子计算方法来探测这是非常非常困难的，”Aksimentiev补充说。

从这些无偏模拟中，研究小组观察到罕见的快速交叉事件。

Winogradoff说:“我们观察到蛋白质的大小发生了转变，从总是有一条连续的路径到通过中央通道连接核孔顶部和底部的连续路径非常罕见。”

超级计算机资源  

TACC的Frontera超级计算机上的图形处理单元(GPU)节点运行由Aksimentiev实验室开发的名为原子分辨率布朗动力学(ARBD)的软件。

此外，科学家们使用了TACC的Stampede2和伊利诺伊大学香槟分校的蓝水系统，这两个系统都是由国家科学基金会(NSF)资助的高级网络基础设施协调生态系统:服务和支持(ACCESS)授予的，以前被称为极限科学和工程发现环境(XSEDE)。

Winogradoff说:“真正帮助我们获得Frontera和Stampede2资源的是，我们能够模拟大范围的蛋白质大小。”“它加快了这个过程，只花了几天时间，而不是从当地资源获得几个月的时间。能够在不同的条件下运行多个副本，使我们的结果更加健壮。”他补充道。

这些模拟在TACC的“得克萨斯次计算机日”(Texascale day)期间进行，在这个日子里，选定的团队被授予完全使用Frontera系统的资格。Frontera系统是由美国国家科学基金会资助的旗舰计算机，目前是美国所有大学中顶尖的学术超级计算机

Winogradoff的团队将他们对全原子核孔系统的NAMD模拟扩展到Frontera大约一半的节点，总共约25万个处理器。

潜在的药物治疗和下一步措施  

“在很多方面，我认为这项研究可以为未来的治疗发展提供一些指导方针，”Winogradoff说。

尖端新兴技术的目标是将药物治疗直接送入细胞核，这是很难可靠地跨越。

Winogradoff说:“这项研究可以提供关于药物货物大小阈值的信息，以及如果货物太大，是否需要方便涉及其他蛋白质的运输。”

据Aksimentiev说，这项工作是朝着研究细胞核如何运作的长期目标迈出的第一步。他的实验室正在进行全原子模拟，其中包括各种蛋白质，模拟活细胞内真实的高密度蛋白质环境。

Aksimentiev总结道:“超级计算机是一种独特的工具，可以让你看到单个原子在做什么。由此，你可以看到单个原子的行为是如何投射到更大规模分子机器的特性上的。这是我们目前只能通过超级计算机才能做到的事情。”

文章标题

Percolation transition prescribes protein size-specific barrier to passive transport through the nuclear pore complex