“癌症之王”与患者存活时间之间的联系

　　

约翰霍普金斯医学院的研究人员发现，胰腺肿瘤中不同类型的免疫细胞的组织与胰腺癌患者对治疗的反应和存活时间有关。9月16日发表在《癌症研究》(Cancer Research)杂志上的新发现，可能最终导致治疗胰腺癌的新方法，胰腺癌是所有主要癌症中死亡率最高的。

生物医学工程教授、约翰霍普金斯大学医学院系统生物学实验室主任、约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel癌症中心成员Aleksander Popel博士说:“绘制与肿瘤相关的某些免疫细胞的位置可能是预测患者生存的一种新的生物标志物。我们希望我们的研究结果不仅能让人们更好地从根本上理解癌症，而且有可能为治疗胰腺癌的临床医生提供预后指导。”

美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，到2022年，预计将有超过6.2万名美国人被诊断出胰腺癌，近5万人将死于这种疾病。平均而言，只有10%的胰腺癌患者能活过5年。预测哪些患者对现有的少数几种治疗方法最有可能产生反应是困难的;长期以来，研究人员一直在寻找更多的工具——细胞、分子或基因——来根据生存率对胰腺癌患者进行分层。

近年来，研究多种癌症的科学家发现了肿瘤周围的非癌细胞、分子和血管的重要性，这些细胞被称为肿瘤微环境。肿瘤微环境的一部分是免疫细胞;其中一些具有靶向肿瘤摧毁肿瘤的能力，而另一些则帮助肿瘤逃避免疫系统。

在之前的胰腺癌研究中，研究人员统计了肿瘤微环境中存在的免疫细胞数量，并发现与患者预后没有关联，但Popel和约翰霍普金斯大学研究生Haoyang Mi假设免疫细胞的物理排列可能比总数更重要。

在这项新研究中，Popel、Mi和俄勒冈健康与科学大学的合作者使用了一种称为多重免疫组织化学的方法，从45名胰腺导管腺癌(最常见的胰腺癌形式)患者的手术切除肿瘤中，精确定位了27种不同免疫分子的位置。52%的患者是女性，平均年龄为63.5岁，患有所有阶段的癌症，其中41%的参与者的癌症至少扩散到4个淋巴结。

这些分子——在不同类型的免疫细胞表面以不同的组合形式被发现——对应于免疫细胞亚型的相对位置。然后，他们开发了新的计算算法来分析这些细胞的数量、位置和形状在存活时间大于或小于中位生存时间619天的患者之间是如何变化的。

“通过我们开发的计算方法，我们不仅分析了每种细胞类型的密度，还分析了它们在肿瘤的空间结构中如何相互作用，”这篇新论文的第一作者Mi说。

研究人员发现，在22名存活时间低于平均水平(中位数为313天)的患者中，名为IL-10+髓单核细胞的免疫细胞往往位于颗粒酶B+ CD8+ T细胞(或细胞毒性T淋巴细胞)簇附近。在存活时间超过平均寿命(中位数为832天)的23名患者中，相同的髓单核细胞更多地聚集在另一种类型的T细胞附近，即PD-1+ CD4+ T细胞(或激活的辅助性T细胞)。

Mi说，根据我们对这些免疫细胞的功能的了解，这个结果是有道理的。每一种细胞类型就像另一种细胞类型的刹车。细胞毒性T淋巴细胞会产生一种可以杀死癌细胞的毒素，但在短期存活的患者中，研究人员假设附近的骨髓单核细胞会阻止这种能力。然而，在长期存活的患者中，他们认为激活的辅助性T细胞关闭了髓单核细胞，这反过来又让细胞毒性T淋巴细胞更有效地对抗癌症。

研究人员说，还需要更多的研究来验证这些关于细胞如何在胰腺肿瘤微环境中相互作用的假设，以及确定针对任何一种细胞类型是否会导致新的胰腺癌免疫疗法。但研究人员希望进一步的研究能够证实，肿瘤微环境与生存的关联可以为临床医生提供预后信息，并可能引导患者接受特定的治疗或临床试验。

Haoyang Mi, Shamilene Sivagnanam, Courtney B. Betts, Shannon M. Liudahl, Elizabeth M. Jaffee, Lisa M. Coussens, Aleksander S. Popel. Quantitative Spatial Profiling of Immune Populations in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Reveals Tumor Microenvironment Heterogeneity and Prognostic Biomarkers. Cancer Research, 2022; DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1190