进化新方式？线粒体DNA会插入我们的基因组

科学家们惊讶地发现，每4000个新生儿中就有一个会将线粒体中的一些遗传密码插入到我们的DNA中，这为人类的进化方式提供了新见解。

　　

剑桥大学和伦敦玛丽女王大学的研究人员表明，线粒体DNA也会出现在一些癌症DNA中，这表明它就像一块创可贴，试图修复我们遗传密码的损伤。这项研究成果于10月5日发表在《Nature》杂志上。

线粒体是细胞内的微小细胞器，它们像电池一样，以ATP分子的形式为细胞提供能量。每个线粒体都有自己的DNA，也就是线粒体DNA，它们与人类基因组的其他部分（细胞核DNA）截然不同。

线粒体DNA是通过母系遗传的——也就是说，我们从母亲而不是父亲那里继承了它。然而，美国辛辛那提儿童医院医疗中心的研究人员2018年发表的一项研究报告称，有证据表明，一些线粒体DNA是通过父系遗传的。

为了调查这种说法，剑桥大学的研究小组研究了11,000多个家庭的DNA，以寻找父系遗传的模式，这些家庭参与了Genomics England公司的10万人基因组计划。

研究人员在一些孩子的细胞核DNA中发现了线粒体DNA“插入物”，而这些“插入物”并不存在于他们父母的DNA中。这意味着美国团队可能得出了错误的结论：他们观察到的不是父系遗传的线粒体DNA，而是这些插入物。

现在，这项工作扩展到66,000多人。研究团队表明，线粒体DNA核转移是一个持续过程，新的插入实际上一直都在发生，这显示了我们基因组进化的一种新方式。

剑桥大学临床神经科学系的Patrick Chinnery教授解释说：“数十亿年前，原始的动物细胞吸收了一种细菌，这种细菌变成了我们现在所说的线粒体。它们为细胞提供能量，使其正常工作，同时去除高浓度的氧气。随着时间的推移，这些原始线粒体的一部分已进入细胞核，使它们的基因组能够相互交流。

“所有这一切都被认为是在很久以前发生的，大多是在物种形成之前，但我们发现这不是真的。我们可以看到这种情况正在发生，线粒体的遗传密码以一种可测量的方式转移到核基因组中，”他说。

研究团队估计，每4,000个新生儿中就有一个的线粒体DNA转移到核DNA上。如果这个人有了自己的孩子，他们就会把这些插入物传递下去。研究小组发现，我们大多数人都携带了5个新的插入物，七分之一（14%）的人携带了最新的插入物。在偶然情况下，这些插入物会引起极其罕见的疾病，包括罕见的遗传性癌症。

目前尚不清楚线粒体DNA是如何插入细胞核DNA的——是直接插入还是通过中间体（比如RNA）插入——但Chinnery教授表示，这很可能发生在母亲的卵细胞内。

在分析12,500个肿瘤样本的序列后，研究人员发现线粒体DNA在肿瘤DNA中更为常见，大约每1,000例癌症中就会有一例出现线粒体DNA，在某些情况下，癌症实际上是由线粒体DNA插入物引起的。

“我们的细胞核遗传密码一直被破坏，也一直在修复，”Chinnery教授说。“线粒体DNA似乎就像一个创可贴，帮助细胞核遗传密码自我修复。有时候这种方法是有效的，但在极少数情况下，这可能会使情况变得更糟，甚至引起肿瘤发生。”

超过一半（58%）的插入物位于编码蛋白质的基因组区域。在大多数情况下，身体会识别入侵的线粒体DNA，并通过甲基化的过程使其沉默。当病毒设法将自己插入我们的DNA时，也会发生类似的过程。然而，这种沉默的方法并不完美，因为一些线粒体DNA插入物会继续被复制，并在细胞核周围移动。

研究小组也在寻找相反情况的证据，也就是线粒体DNA吸收了一部分的细胞核DNA，但他们并没有找到。他们认为，以下几个原因也许能解释为什么会出现这种情况。

首先，细胞只有两个细胞核DNA拷贝，但线粒体DNA有数千个拷贝，所以线粒体DNA被破坏并进入细胞核的可能性大得多。其次，线粒体中的DNA被包裹在两层膜内，膜上没有孔，因此细胞核DNA很难进入。相比之下，一旦线粒体DNA成功跑出去，它们很容易通过核膜上的孔洞。

伦敦玛丽女王大学的Mark Caulfield教授表示：“我很高兴10万人基因组计划揭开了线粒体DNA和我们基因组之间的动态相互作用。这定义了DNA修复中的一个新角色，但偶尔也会引发罕见疾病，甚至是恶性肿瘤。”

原文检索

Wei, W., Schon, K.R., Elgar, G. et al. Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05288-7