衰老的神经元会阻碍小鼠的神经新生

　　

   

   

图片:这是一幅高分辨率的图像，显示在中年小鼠的海马中产生了大量新的神经元(红色部分)，这些神经元被使用了消融干细胞龛中的衰老神经干细胞的药物。

研究人员在1月20日的《干细胞报告》(stem cell Reports)杂志上报告说，破坏衰老干细胞龛中的衰老细胞可以增强小鼠的海马神经发生和认知功能。

加拿大多伦多病童医院的资深作者大卫·卡普兰说:“我们的研究结果进一步支持了这一观点，即过度衰老是衰老背后的驱动因素，即使在晚年，这些细胞的减少也能使干细胞利基恢复和恢复功能。”“此外，他们确定干细胞是一个关键的细胞目标，这可能解释了衰老细胞对组织衰退的广泛影响。”

由于长期的压力而被永久抑制的衰老细胞，是衰老过程中组织衰退的部分原因。几项研究表明，衰老细胞在与年龄相关的神经退行性疾病中也起着负面作用。但是，在衰老过程中导致组织衰竭的细胞机制仍不完全清楚。

一些研究指出，干细胞是衰老和衰老相关功能衰退的靶点。成年哺乳动物的大脑中含有干细胞，这些干细胞不断地生成新的神经元，这些神经元对认知能力至关重要。海马体中新生神经元的生成随着年龄的增长而迅速下降，而这种下降与干细胞活性的降低有关。这增加了一种可能性，即依赖年龄的衰老细胞积累可能会使神经干细胞失调，从而对大脑功能产生负面影响。

卡普兰解释说:“干细胞在整个生命中都存在，就像我们一样，受到老化、环境压力和使其最佳功能的机制退化的破坏。”为了生存，许多干细胞恢复到休眠、无反应和不活跃的状态。我们的目标是唤醒这些休眠的细胞，这样做，使它们能够执行促进学习、记忆和大脑修复的生物功能。”

在这项新的研究中，卡普兰与SickKids的弗雷达·米勒和保罗·弗兰克兰(@弗兰克兰实验室)合作，以中年小鼠的大脑为研究对象，测试神经干细胞利基内的衰老增加对成年神经发生有负面影响的想法。他们观察到，在海马干细胞生态位中有一种依赖于年龄的衰老细胞(主要是衰老干细胞)的积累，这与成年神经发生的下降相一致。通过一种名为ABT-263的药物对衰老细胞进行药理消融术，可以导致正常干细胞增殖和神经发生的迅速增加，而对衰老细胞进行遗传消融术，同样可以激活海马干细胞。

这种神经发生的突然爆发对中年小鼠产生了长期影响。使用ABT-263治疗一个月后，成年海马神经元增加，海马依赖性空间记忆增强。卡普兰说:“让我们惊讶的是，只注射一次药物就足以动员海马体中的正常干细胞，而且仅仅5天后就能做到。”“新唤醒的干细胞在接下来的30天里继续正常工作。”

这些结果支持了这样一个观点，即衰老细胞(包括海马生态位中的衰老干细胞)依赖于衰老的积累，对正常的干细胞功能和成年神经发生产生负面影响，导致海马依赖于衰老的认知能力下降。此外，该结果为之前观察到的海马干细胞和神经发生与年龄相关的减少提供了一个可能的解释。大量的干细胞会衰老，无法产生新的神经元，这些衰老的干细胞可能会对其未衰老的邻居产生不利影响。

卡普兰说:“当我们通过去除干细胞利基中的有害细胞来改善周围环境时，我们就开始调动和唤醒休眠的干细胞，使它们能够生成新的空间学习和记忆神经元。”“我们认为，正是我们去除的衰老干细胞，负责改善利基中正常的非衰老干细胞的功能。”

虽然这些发现暗示了干细胞在年龄相关衰退中的衰老，但干细胞显然不是神经系统中唯一重要的衰老细胞基质。大脑中细胞衰老的潜在作用已经在神经退行性疾病的背景下得到了最广泛的研究。特别是，衰老的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞祖细胞在衰老的人脑中积累，在小鼠模型中清除这些衰老细胞可以改善神经退化和肥胖的一些不良后果。但这些研究的重点是衰老的小胶质细胞和神经病理条件下的胶质细胞，而不是正常衰老。

卡普兰说:“此外，大多数关于唤醒休眠干细胞的研究都集中在动员细胞本身。”“然而，当我们衰老时，一个关键的问题是，是干细胞内在的某种东西导致它们进入休眠状态，还是它们所处的环境引发了这种休眠状态。”众所周知，随着年龄的增长，干细胞的生态位或周围环境会恶化。如果唤醒休眠的干细胞时，周围的细胞不能让它们发挥最佳功能，那么唤醒休眠的干细胞本身可能就没有什么用了。”

根据作者的说法，一项研究的局限性是使用了中年小鼠而不是老年小鼠，这可能与老年人认知能力丧失的潜在治疗策略更相关。尽管如此，这些发现可能对治疗与年龄有关的疾病有一定的意义。

卡普兰说:“剩下的一个问题是，单单减少衰老干细胞的数量是否就能改善正常干细胞的功能和认知能力，或者去除其他类型的衰老细胞是否也很重要。”“虽然我们的条件更适合去除衰老干细胞，但减少大脑中所有有害衰老细胞数量的治疗可能会产生最好的结果。”

文章标题

通过消融衰老干细胞龛中的衰老细胞恢复海马神经前体功能